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美国加州大学圣迭戈分校Leslie A. Crews研究团队发现，IRF4的选择性反义寡核苷酸抑制可通过细胞周期破坏来防止恶性骨髓瘤再生。这一研究成果于2021年1月20日在线发表在国际学术期刊《细胞—干细胞》上。

通过使用不同的临床前模型，研究人员调查了干扰素调节因子4（IRF4）在骨髓瘤祖细胞再生中的作用。在模拟人类骨髓瘤中IRF4途径活化的患者源异种移植模型中，研究人员测试了IRF4反义寡核苷酸（ASO）的作用，并确定了用于临床开发的主要药物（ION251）。IRF4的过表达扩增了骨髓瘤的祖细胞，而IRF4的ASO损害了骨髓瘤细胞的存活并降低了IRF4和c-MYC的表达。IRF4 ASO单种疗法可阻止异种移植模型中肿瘤的形成和骨髓瘤的扩散，从而提高动物存活率。

此外，IRF4 ASO消除了骨髓瘤祖细胞和恶性浆细胞，同时又保留了正常的人类造血干细胞发育。从机制上讲，IRF4抑制作用会破坏细胞周期进程，下调干细胞和细胞粘附转录物的表达，并增强对骨髓瘤药物的敏感性。这些发现将有助于选择性IRF4抑制剂的快速临床开发，从而预防骨髓瘤祖细胞驱动的复发。

据悉，在多发性骨髓瘤中，炎症和抗病毒途径促进疾病进展和癌症干细胞的产生。

附：英文原文

Title: Selective antisense oligonucleotide inhibition of human IRF4 prevents malignant myeloma regeneration via cell cycle disruption

Author: Phoebe K. Mondala, Ashni A. Vora, Tianyuan Zhou, Elisa Lazzari, Luisa Ladel, Xiaolin Luo, Youngsoo Kim, Caitlin Costello, A. Robert MacLeod, Catriona H.M. Jamieson, Leslie A. Crews

Issue&Volume: 2021-01-20

Abstract: In multiple myeloma, inflammatory and anti-viral pathways promote disease progressionand cancer stem cell generation. Using diverse pre-clinical models, we investigatedthe role of interferon regulatory factor 4 (IRF4) in myeloma progenitor regeneration.In a patient-derived xenograft model that recapitulates IRF4 pathway activation inhuman myeloma, we test the effects of IRF4 antisense oligonucleotides (ASOs) and identifya lead agent for clinical development (ION251). IRF4 overexpression expands myelomaprogenitors, while IRF4 ASOs impair myeloma cell survival and reduce IRF4 and c-MYCexpression. IRF4 ASO monotherapy impedes tumor formation and myeloma disseminationin xenograft models, improving animal survival. Moreover, IRF4 ASOs eradicate myelomaprogenitors and malignant plasma cells while sparing normal human hematopoietic stemcell development. Mechanistically, IRF4 inhibition disrupts cell cycle progression,downregulates stem cell and cell adhesion transcript expression, and promotes sensitivityto myeloma drugs. These findings will enable rapid clinical development of selectiveIRF4 inhibitors to prevent myeloma progenitor-driven relapse.

DOI: 10.1016/j.stem.2020.12.017

Source: https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(20)30601-9

Cell Stem Cell：《细胞—干细胞》，创刊于2007年。隶属于细胞出版社，最新IF：25.269
官方网址：https://www.cell.com/cell-stem-cell/home
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