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韩国基础科学研究所C. Justin Lee、Hoon Ryu等研究人员合作发现，严重反应性星形胶质细胞通过产生H₂O₂来促进阿尔茨海默氏病的病理特征。2020年11月16日，国际知名学术期刊《自然—神经科学》在线发表了这一成果。

研究人员表示，反应性星形胶质细胞是神经退行性疾病（如AD）中神经胶质增生的细胞成分。在AD的早期甚至在神经元死亡之前就已检测到它们，并且在整个疾病进展过程中普遍被发现。但是，除了形态变化外，反应性星形胶质细胞的范围还涵盖了广泛的分子和功能变化。反应性星形胶质细胞经历不同的生命周期阶段，并显示出与异质基因表达、形态和功能的分级反应性。因此，有必要在体内反应性星形胶质细胞的形态、分子和功能特性之间建立精确的相互关系。

研究人员通过使用GiD（一种新开发的反应性星形胶质细胞的动物模型）在星形胶质细胞的发病机理中揭示出星形细胞反应性的重要性，其中星形胶质细胞的反应性可以控制为轻度（GiDm）或严重（GiDs）。从机理上讲，严重反应性星形胶质细胞中源自单胺氧化酶B的过量过氧化氢（H₂O₂）会导致神经胶质活化、tau病理、神经元死亡、脑萎缩、认知障碍和最终死亡，而有效的H₂O₂清除剂AAD-2004则可以显著防止这种情况。在三维培养的AD模型、病毒感染的APP/PS1小鼠和AD患者的大脑中，这些在GiDs中由H₂O₂诱导的AD的病理特征得到了一致的重现。这项研究确定了来自严重反应性星形胶质细胞的H₂O₂是AD神经变性的关键决定因素。

附：英文原文

Title: Severe reactive astrocytes precipitate pathological hallmarks of Alzheimer’s disease via H 2 O 2 − production

Author: Heejung Chun, Hyeonjoo Im, You Jung Kang, Yunha Kim, Jin Hee Shin, Woojin Won, Jiwoon Lim, Yeonha Ju, Yongmin Mason Park, Sunpil Kim, Seung Eun Lee, Jaekwang Lee, Junsung Woo, Yujin Hwang, Hyesun Cho, Seonmi Jo, Jong-Hyun Park, Daesoo Kim, Doo Yeon Kim, Jeong-Sun Seo, Byoung Joo Gwag, Young Soo Kim, Ki Duk Park, Bong-Kiun Kaang, Hansang Cho, Hoon Ryu, C. Justin Lee

Issue&Volume: 2020-11-16

Abstract: Although the pathological contributions of reactive astrocytes have been implicated in Alzheimer’s disease (AD), their in vivo functions remain elusive due to the lack of appropriate experimental models and precise molecular mechanisms. Here, we show the importance of astrocytic reactivity on the pathogenesis of AD using GiD, a newly developed animal model of reactive astrocytes, where the reactivity of astrocytes can be manipulated as mild (GiDm) or severe (GiDs). Mechanistically, excessive hydrogen peroxide (H2O2) originated from monoamine oxidase B in severe reactive astrocytes causes glial activation, tauopathy, neuronal death, brain atrophy, cognitive impairment and eventual death, which are significantly prevented by AAD-2004, a potent H2O2 scavenger. These H2O2-induced pathological features of AD in GiDs are consistently recapitulated in a three-dimensional culture AD model, virus-infected APP/PS1 mice and the brains of patients with AD. Our study identifies H2O2 from severe but not mild reactive astrocytes as a key determinant of neurodegeneration in AD.

DOI: 10.1038/s41593-020-00735-y

Source: https://www.nature.com/articles/s41593-020-00735-y

Nature Neuroscience：《自然—神经科学》，创刊于1998年。隶属于施普林格·自然出版集团，最新IF：28.771
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