美国哈佛医学院Karen Cichowski研究团队经过不懈努力而取得一项最新进展。他们发现失控的HOX基因轴赋予KRAS突变型肺癌的表观遗传易感性。这一成果发表在2020年4月2日出版的《癌细胞》杂志上。
研究组报告说，一半的KRAS突变型非小细胞肺癌（NSCLC）异常表达了同源盒蛋白HOXC10，这主要是由于PRC2中未发现的缺陷所致，从而赋予了对异种移植和PDX模型中BET / MEK抑制剂联合使用的敏感性。该组合的功效取决于BET抑制剂对HOXC10的抑制。
他们进一步表明，HOXC10调节敏感肿瘤中复制前复合物（pre-RC）蛋白的表达。因此，BET / MEK抑制剂抑制循环细胞中的pre-RC蛋白，触发停滞的复制、DNA损伤和死亡。 这些研究揭示了一种针对KRAS突变型NSCLC的有前途的治疗策略，可确定反应的预测生物标志物，并定义具有可靶向表观遗传易感性的NSCLC的亚群。
据介绍，尽管KRAS突变在NSCLC中很常见，但缺乏有效的治疗方法。
附：英文原文
Title: A Deregulated HOX Gene Axis Confers an Epigenetic Vulnerability in KRAS-Mutant Lung Cancers
Author: Stephanie L. Guerra, Ophélia Maertens, Ryan Kuzmickas, Thomas De Raedt, Richard O. Adeyemi, Caroline J. Guild, Shawna Guillemette, Amanda J. Redig, Emily S. Chambers, Man Xu, Hong Tiv, Sandro Santagata, Pasi A. Jnne, Stephen J. Elledge, Karen Cichowski
Issue&Volume: 2020-04-02
Abstract: While KRAS mutations are common in non-small cell lung cancer (NSCLC), effective treatmentsare lacking. Here, we report that half of KRAS-mutant NSCLCs aberrantly express the homeobox protein HOXC10, largely due to unappreciateddefects in PRC2, which confers sensitivity to combined BET/MEK inhibitors in xenograftand PDX models. Efficacy of the combination is dependent on suppression of HOXC10 by BET inhibitors. We further show that HOXC10 regulates the expression of pre-replicationcomplex (pre-RC) proteins in sensitive tumors. Accordingly, BET/MEK inhibitors suppresspre-RC proteins in cycling cells, triggering stalled replication, DNA damage, anddeath. These studies reveal a promising therapeutic strategy for KRAS-mutant NSCLCs, identify a predictive biomarker of response, and define a subset ofNSCLCs with a targetable epigenetic vulnerability.
DOI: 10.1016/j.ccell.2020.03.004
Source: https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30105-7
Cancer Cell：《癌细胞》，创刊于2002年。隶属于细胞出版社，最新IF：38.585
官方网址：https://www.cell.com/cancer-cell/home
投稿链接：https://www.editorialmanager.com/cancer-cell/default.aspx
本期文章：《癌细胞》：Online/在线发表
