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冷冻电镜结构揭示整合素介导的TGF-β活化
2020-01-20 11:00

美国加州大学旧金山分校Stephen L. Nishimura、程亦凡等研究人员合作利用冷冻电镜揭示了整合素介导的TGF-β活化而不会从休眠TGF-β中释放。该研究2020年1月16日在线发表于国际一流学术期刊《细胞》。

研究人员表示,整合素αvβ8以精确的特异性与休眠的转化生长因子-β(L-TGF-β)结合。这种结合对于激活多种细胞类型呈递的L-TGF-β是必不可少的。抑制αvβ8介导的TGF-β激活可阻断免疫抑制性调节T细胞分化,这是一种潜在的癌症治疗策略。

使用冷冻电子显微镜、结构指导的诱变和基于细胞的分析,研究人员揭示了整个αvβ8胞外域与其完整的天然配体L-TGF-β以及两个不同的抑制性抗体片段之间的结合相互作用,从而了解αvβ8结合特异性和TGF-β活化的结构基础。这项研究揭示了TGF-β激活的机制,即L-TGF-β范围内的成熟TGF-β信号以及TGF-β的释放和扩散是不需要的。该机制的结构细节为抑制αvβ8介导的L-TGF-β活化的治疗策略提供了合理的基础。

附:英文原文

Title: Cryo-EM Reveals Integrin-Mediated TGF-β Activation without Release from Latent TGF-β

Author: Melody G. Campbell, Anthony Cormier, Saburo Ito, Robert I. Seed, Andrew J. Bondesson, Jianlong Lou, James D. Marks, Jody L. Baron, Yifan Cheng, Stephen L. Nishimura

Issue&Volume: January 16, 2020

Abstract: Integrin αvβ8 binds with exquisite specificity to latent transforming growth factor-β(L-TGF-β). This binding is essential for activating L-TGF-β presented by a varietyof cell types. Inhibiting αvβ8-mediated TGF-β activation blocks immunosuppressiveregulatory T cell differentiation, which is a potential therapeutic strategy in cancer.Using cryo-electron microscopy, structure-guided mutagenesis, and cell-based assays,we reveal the binding interactions between the entire αvβ8 ectodomain and its intactnatural ligand, L-TGF-β, as well as two different inhibitory antibody fragments tounderstand the structural underpinnings of αvβ8 binding specificity and TGF-β activation.Our studies reveal a mechanism of TGF-β activation where mature TGF-β signals withinthe confines of L-TGF-β and the release and diffusion of TGF-β are not required. Thestructural details of this mechanism provide a rational basis for therapeutic strategiesto inhibit αvβ8-mediated L-TGF-β activation.

DOI: 10.1016/j.cell.2019.12.030

Source: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31392-3

Cell:《细胞》,创刊于1974年。隶属于细胞出版社,最新IF:66.85
官方网址:https://www.cell.com/
投稿链接:https://www.editorialmanager.com/cell/default.aspx

本期文章:《细胞》:Online/在线发表

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