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MedComm | 英国伯明翰大学Constanze Bonifer教授基于t(8;21) AML模型领域研究综述

已有 617 次阅读 2020-10-29 18:02 |个人分类:热点研究|系统分类:论文交流| Wiley, 威立, 白血病, 模型系统

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是造血系统的髓系原始细胞变异引起的高度异质性的克隆性疾病。AML包括多种不同临床特征的亚型,t(8;21) AML是由染色体异位导致的最常见的AML亚型之一。目前,体内外模拟人t(8;21) AML的模型系统也取得许多重大进展,极大的促进了对AML的生物学特征的理解及有效治疗的发展英国伯明翰大学Constanze BoniferPaulynn Suyin Chin教授在Wiley发行的MedComm上发表综述文章,全面综述了体内外基于RUNX1-ETO致癌分子机制建立的t(8;21) AML模型系统,以及t(8;21) AML领域研究进展[1]



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AML是成人最常见的白血病之一,占成人白血病的25%,而患者的平均年龄超过65岁,年龄较大的患者易发生复发[2]。t(8;21) AML是分子水平上研究最深入的AML 亚型之一,这是由21号染色体与8号染色体发生异位导致的。21号染色体上的RUNX1基因与8号染色体上几乎整个的ETO基因融合,形成RUNX1-ETO易位产物。这种融合蛋白仍含有RUNX1的DNA结合域,但RUNX1的激活域被ETO蛋白取代,因此RUNX1-ETO融合蛋白作为转录抑制因子发挥功能。广泛的结构及功能研究揭示了RUNX1-ETO融合蛋白的不同结构域和多种相互作用因子,以及其作用机制。如RUNX1-ETO可与共抑制因子NCoR、mSin3A等相互作用,在白血病的发生过程中发挥重要作用(图1)。


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图1  Structure of the RUNX1-ETO fusion protein and interaction partners


AML的传统治疗是采用大剂量联合化疗,多数患者在初次缓解后会复发,且对于不耐受强化疗的t(8;21) AML老年患者不适用,因此,迫切需要研发新的药物或新的个性化疗法。为深入了解RUNX1-ETO融合蛋白作用机制,为新药开发提供依据和个性化临床治疗提供参考,体内外模拟t(8;21) AML系统得到了进一步发展。


本文全面的总结了基于RUNX1-ETO融合蛋白作用机制而开发的体内外模型系统(图2),以及存在的优势和不足。体内t(8;21)AML模型系统包括转基因小鼠模型、异种移植和患者源性异种移植模型。体内t(8;21)模型系统研究加深了对AML发生发展的认识,并提供了在适当的背景下进行药物检测的手段。但实际的药物开发需要对大量细胞进行高通量的检测,又建立了使用广泛且具有良好特性的体外t(8;21) AML模型系统,包括RUNX1-ETO细胞系模型,人类造血干细胞和祖细胞模型,以及人类胚胎干细胞模型系统。


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图2 Summary of the in vivo and in vitro model systems


尽管体内外t(8;21) AML模型系统不断在优化和改进,但仍然面临着巨大的挑战。目前还没有一个特定的模型能够真实地再现AML人类疾病的复杂性,这需要不断努力开发新的适用于全系统研究和药物测试的下一代模型。可以预见,t(8;21)模型系统的研究必将促进t(8;21) AML分子致病机理的深度解析以及AML新的靶向和个性化治疗



参考文献

[1] Chin PS, Bonifer C. Modelling t(8;21) acute myeloid leukaemia - What have we learned? MedComm. 2020;1-10. https://doi.org/10.1002/mco2.30

[2] Henley SJ, Ward EM, Scott S, et al. Annual report to the nation on the status of cancer, part I: national cancer statistics. Cancer. 2020;126(10):2225-2249.

[3] Reinisch A, Hernandez DC, Schallmoser K, Majeti R. Generation and use of a humanized bone-marrow-ossicle niche for hematopoietic xenotransplantation into mice. Nat Protoc. 2017;12(10):2169-2188.


引用论文

Chin PS, Bonifer C. Modelling t(8;21) acute myeloid leukaemia - What have we learned? MedComm. 2020;1-10. https://doi.org/10.1002/mco2.30



*中文翻译仅供参考,所有内容以英文原文为准。


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