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未来医学技术:线粒体治疗学

已有 5491 次阅读 2016-7-29 11:43 |个人分类:自然科学|系统分类:海外观察

如果汽车在路途发生电瓶电用光的情形,我们会打电话请求援助,或得到碰巧路过的仁慈车主的援手。脑缺血发生时,神经元会因为缺氧缺糖而失去细胞电池(线粒体)的功能,受损神经元也可以请求星形胶质细胞的帮助,让这些非神经元细胞将它们的线粒体贡献出来,帮助神经元度过难关。这就是刚刚发表在《自然》杂志的一篇研究论文的核心发现。尽管这一发现仍然比较初步,但可能会引起脑缺血等脑损伤治疗的新思路。

以色列拉宾神经生物学研究所神经生物学家鲁文·斯坦因说:“这是一个非常有趣和重要的研究,描述了一种星形胶质细胞保护神经元的新机制。”

线粒体能产生细胞能量分子ATP,维持细胞的各种功能。为了维持大脑神经冲动传递需要的能量,神经元一般都拥有大量的线粒体。线粒体本身也会发生衰老和损伤,受损伤或衰老线粒体被细胞清除,线粒体通过分裂复制维持足够数量的线粒体,因此神经元线粒体不断发生更新。流行观点认为,线粒体起源于一种原始微生物,是被其他细胞捕获吞噬与宿主细胞形成的共生关系。如果线粒体受损或线粒体功能不足以维持细胞的需要,有可能会导致细胞死亡。

2014年,科学家发表第一个证据表明,损伤线粒体能在大脑细胞之间跨细胞转移,神经元内损伤的线粒体释放后被星形胶质细胞摄取后被处理。麻省总医院神经生物学家Eng LoKazuhide Hayakawa等最新研究是证明,星形胶质细胞是否可以给受损神经元提供健康的线粒体。过去也有一些研究支持这一想法,例如2012年有研究发现骨髓干细胞能给损伤后肺细胞提供健康线粒体。

为了证明这种思路,LoHayakawa与北京首都医科大学科学家联合开展研究。Lo说,过去研究发现,星形胶质细胞能通过CD38酶激活接受来自损伤神经元的求救信号。CD38活性可在多种组织细胞损伤后被激活。星形胶质细胞也能制造这种蛋白酶。

Lo等采用基因工程技术让小鼠产生更多CD38,然后体外培养这种动物大脑来源的星形胶质细胞,结果发现这种星形胶质细胞可以释放更多正常线粒体。然后将这种含有丰富线粒体的培养基加入到损伤神经元的培养皿,结果发现在24小时内,受损伤神经元能摄取这些线粒体。与没有接受线粒体的神经元相比,摄取线粒体的神经元能生长出新的突起,生存时间延长,细胞内ATP水平增加。这说明线粒体能被受损神经元摄取,并能发挥保护神经元的作用。

然后课题组证明这种现象在动物脑内也会发生。直接给脑缺血动物脑内注射来自星形胶质细胞的线粒体,24小时后处死动物取出大脑进行形态学分析,结果发现缺血脑区神经元不仅能吞噬线粒体,而且促进细胞存活的标志分子更多。

最后课题组证明CD38在线粒体转移中的必要性。给动物注射小RNA干扰CD38基因表达。接受这种处理的动物脑缺血后神经元内来自胶质细胞的线粒体数量更少,神经行为学结果与形态学符合,也表现更差。(这个结果似乎有一些逻辑问题,前面的研究是说明CD38是胶质细胞释放线粒体的必要分子,这个研究是说明CD38是神经元摄取线粒体的重要基础,这两个并不是一个过程。前面体外神经元摄取线粒体实验也需要对这个过程进行验证。而且一般来说,线粒体释放和摄取不应该用同样一个分子来介导)。

伯明翰大学微生物学家Frances Lund认为,考虑到CD38分子在多种系统如免疫系统中的重要性,根据这一研究开展相关药物研究理由仍然不充分。例如目前仍然不知道CD38是不是决定线粒体跨细胞转移的唯一决定因素。不过匹兹堡大学神经生物学家陈俊认为,这一发现可能会延伸出新的线粒体功能障碍疾病的治疗方法。例如帕金森病是一种神经退行性疾病,是中脑黑质产生多巴胺的神经细胞大规模死亡,这些细胞死亡与线粒体功能障碍密切相关。未来临床医生可以给患者提供线粒体治疗。

更大胆的设想是,科学家掌握了线粒体治疗的基本方法,或许能进行线粒体病的治疗。白色脂肪细胞和褐色脂肪细胞的最关键区别就是线粒体数量,那么用线粒体治疗肥胖或许是比较理想的手段。在生物进化中,线粒体形成是决定多细胞生物进化的关键步骤。今天我们再次向线粒体求助,解决人类健康问题。可能有一些学者开始如何培养和制备线粒体。将来临床上会出现一种新的治疗方法,线粒体治疗学。




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