一年多来新冠病毒的全球大流行，让全世界人民都见证了传染病的大流行可能给全球带来的巨大危害，也初步见证了疫苗在控制传染病大流行中不可替代的作用。一年多来，疫苗学相关知识在世界范围内得到空前的大普及，越来越多的人希望能更多地了解疫苗学的相关知识。

在今年2月出版的《Nature Rev Immunol （自然－免疫学评论）》上，发表了英国牛津大学的两位著名疫苗学专家系统介绍疫苗学基本知识的论文（见参考文献）。本博客将参考该文对相关疫苗学知识进行简要的系列介绍。

9.　疫苗成功所面临的挑战

疫苗只有在使用时才有效。但免疫规划的推行面临着巨大的挑战。疫苗生产和流通的基础设施薄弱，缺乏处置“疫苗犹豫( vaccine hesitancy)”的资金，许多疫苗在商业上不具竞争力，在这些方面要取得进展困难重重，因此无法使社会上最脆弱的群体成功地获得保护。值得注意的是，这些都不是经典的来自于科学领域的挑战，尽管对哪些抗原具有保护作用、保护需要哪些免疫反应以及如何在新生儿和老年人中增强恰当的免疫反应，在这些方面仍然存在大量需要解决的问题。

1) 疫苗的可获得性

通过接种疫苗保护人类群体避免严重传染病的最大挑战仍然是疫苗的可获得性和在获得疫苗方面的巨大不平等。目前，疫苗的可获得性在不同地区是受到不同程度限制的，原因是缺乏提供疫苗的保健基础设施，许多家庭不能得到方便的疫苗供应，缺乏购买现有疫苗的财政资源(在国家、地区或个人层面)和有需求的社区被边缘化。 这可能是公共卫生领域最紧迫的问题，因为全球疫苗覆盖率的扩展已经有多年停滞不前;例如，自2010年以来，白喉、破伤风、百日咳疫苗的覆盖率仅从84%上升到86%。这一笼统的统计数字也掩盖了巨大的地区差异，有些地区的覆盖率已接近100%，而其他有些地区的儿童几乎没有接种疫苗。对于世界上最贫穷的国家，全球疫苗免疫联盟（ Gavi）提供资金，协助引进新疫苗，并大大加快了以前只有高收入国家才能获得的新疫苗的普及。 然而，那些不符合Gavi 资助标准但仍然负担不起新疫苗的国家仍然面临重大的财政挑战。不平等仍然存在，2019年约有1400万儿童未接受任何疫苗接种，另有570万儿童仅部分接种疫苗。

其他重要问题也会影响疫苗的可获得性。例如，大多数疫苗必须在2－8℃冷藏，这就需要冷藏的基础设施和能力，以及通往提供疫苗的诊所的冷链，而这在许多低收入国家是高度欠缺的。管理渠道也可能限制疫苗的可利用性;口服疫苗(如轮状病毒疫苗、小儿麻痹症疫苗或霍乱疫苗)和鼻用疫苗(如减毒流感活疫苗)可由技能水平较低的工作人员大规模快速提供，而大多数疫苗是注射疫苗，这需要更多的培训才能使用，因而需要耽搁更长的时间。然而，这些障碍都是可以克服的:在巴基斯坦信德省，仅2019年底的几周内，就给儿童注射了1000万剂伤寒结合疫苗，以控制广泛耐药性伤寒的爆发。

2) 应对反疫苗接种运动

尽管可获得性是影响全球疫苗覆盖率的主要问题,目前需要关注的另一个焦点是反疫苗接种运动带来的挑战,特别让人担心的是在高收入国家和地区疫苗覆盖率呈下降趋势,导致威胁生命的传染病如麻疹的暴发。2018年，全球有14万人死于麻疹，2019年的病例数是2006年以来最高的一年

在传播有关疫苗的错误信息和导致反疫苗接种运动兴起方面，有很多社会媒体和在线搜索引擎扮演着危险的角色。但科学家们也有过错，他们未能通过有效的沟通来让普通公众理解疫苗接种的好处。如果要改变这种状况，科学家们不应当直接与反免疫接种运动对抗，而是充分利用自身的专业知识和见解,确保有效的沟通，使公众都知道，借助疫苗接种来增强我们免疫系统的能力是有坚实的科学依据的，只有这样才能保护我们的孩子的健康。

3) 商业可行性

第三个重要问题是目前我们还缺乏针对某些疾病的疫苗，开发这些疫苗在近期没有商业驱动力。通常，这些疾病的地理传播范围有限(如裂谷热、埃博拉、马尔堡病或鼠疫)或仅零星爆发，只影响贫穷或偏远的社区(如埃博拉和霍乱)。

包括ＷＨＯ在内的各机构公布了可能引发疫情的病原体清单，最近的融资计划(包括美国和欧洲政府的融资计划)增加了对开发孤儿疫苗的投资。流行病防范创新联盟(CEPI)将在资助和推动针对这些病原体的疫苗开发方面发挥重要作用。

        ４）免疫学的挑战

对于其他病原体，可能存在商业市场，但在开发新疫苗方面仍可能存在着免疫学方面的挑战。例如，高度变异的病原体，包括艾滋病毒和丙型肝炎病毒等全球分布广泛的病原体，构成了特别的挑战。这些病原体的遗传多样性既发生在宿主之间，也发生在同一宿主内部，这使得很难确定一种可用来免疫以抵御感染的抗原。

在ＨＩＶ（艾滋病毒）的情况下，可以产生中和病毒的抗体，但病毒基因组的快速突变意味着病毒可以逃避同一宿主内的这些免疫反应。有些人确实会自然地产生具有广谱中和能力的抗体，这些抗体针对病毒较保守的区域，导致发生突变的病毒也能被控制，但目前还不清楚如何用疫苗强有力地诱导这些抗体。事实上，一些ＨＩＶ疫苗已经在临床试验中进行了测试，能够诱导抗体应答(例如，RV144疫苗显示31%的保护)和/或T细胞应答，但这些疫苗在后续研究中没有显示出一致的保护证据。有几项研究发现，接种疫苗者感染的风险反而增加。

对于其他病原体，如淋病奈瑟氏菌和梅毒螺旋体，保护性免疫反应的抗原靶点尚未确定，部分原因是投资有限和对黏膜表面免疫机制的理解有限，或者迄今为止只产生了有限的保护。例如，获得批准的疟疾疫苗RTSS仅能提供30% - 40%的保护，需要进一步努力开发合适的产品。

正在开发的新疟疾疫苗针对的是寄生虫表面较为保守的抗原，或针对寄生虫生命周期的不同阶段。将这些方法结合在疫苗中(可能针对生命周期的多个阶段)，以及抗媒介策略，如使用转基因蚊子或沃尔巴克氏菌（Wolbachia bacteria）感染蚊子，降低它们携带蚊子寄生虫的能力，以及避免蚊虫叮咬，具有显著减少疟疾寄生虫传播的潜力。

近几十年来，季节性流感疫苗一直被用于保护高收入国家的脆弱个人，包括老年人、儿童和有并发症从而增加引发重症流感风险的个人。这些疫苗由在鸡蛋中繁殖的病毒制成;最终疫苗产品中包括纯化抗原、裂解病毒粒子或完整病毒粒子。疫苗的生产大约需要6个月的时间，而且不同季节的预防效果差异很大，部分原因是很难预测哪种病毒毒株将在下一个流感季节流行，因此疫苗生产毒株可能与导致疾病的流行毒株不匹配

人们日益认识到的另一个问题是鸡蛋适应性，即病毒疫苗株适应了用于生产的鸡蛋，导致关键突变，这意味着它不能很好地与流行的病毒株匹配，因而不能提供有效的保护。通过发展哺乳动物或昆虫细胞培养系统来培养流感病毒以避免对鸡蛋的适应，以及使用MF59佐剂疫苗和大剂量流感疫苗来提高免疫应答，疫苗诱导的保护可能会得到改善。

由于每年购买季节性流感疫苗的费用昂贵，以及抗原变异的问题，寻找一种通用流感疫苗受到了相当大的关注，特别是对诱导TH细胞或能诱导针对保守表位的抗体的疫苗，但目前还没有处于后期开发阶段的产品。

尽管卡介苗是全球使用最广泛的疫苗，2018年有89%的世界人口接种了卡介苗，但全球结核病负担依然沉重，显然需要更有效的结核病疫苗。然而，尽管对结核病疫苗的研究已经超过100年，但预防结核病疫苗的最佳特性(应包括哪些抗原)和保护性免疫的性质仍然未知。

一种表达结核菌蛋白85A的病毒载体已经在南非的一项大型结核病预防试验中进行了测试，但这种疫苗没有显示出保护作用，作者认为这是由于在接种疫苗的儿童中的免疫原性较差。然而，2019年发表的一项研究表明，一种新型结核病疫苗M72/AS01E(一种含有结核分枝杆菌抗原MTB32A和MTB39A的AS01佐剂疫苗)，在未来的3年里，能否以50%的疗效限制潜伏感染个体向活动性结核病的进展，给未来通过新型疫苗方法实现结核病控制带来一线希望

关于保护效果持续时间的问题仍然存在，但对已证实的效果现在可以进行更深入的研究，以确定针对结核病的保护性免疫的性质。

参考文献：

Pollard, A.J., Bijker, E.M. A guide to vaccinology: from basic principles to new developments. Nat Rev Immunol 21, 83–100 (2021). https://doi.org/10.1038/s41577-020-00479-7 

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