狂犬病毒如何在CNS内快速传播？

狂犬病毒（RABV）在中枢神经系统（CNS）内快速传播！

狂犬病毒在CNS内不可能长期潜伏！

前言：

在2011年9月8日的《南方周末》上，本人曾发表一篇科普文章： 谁该打狂犬病疫苗？——“狂犬病恐惧症”与疫苗滥用（http://blog.sciencenet.cn/blog-347754-484448.html ）。其中一个重要观点是：狂犬病毒进入CNS后，在3-5天内，要么被清除，要么发病。在任何情况下，狂犬病毒都不可能在CNS(包括脑和脊髓)中长期潜伏。只要在发病前全程接种完了狂犬病疫苗，产生了抗体，体内（包括CNS内）就不可能再有狂犬病毒“潜伏”，就不会再发病。

本文介绍一些具体实验数据，可证明狂犬病毒（RABV）在中枢神经系统（CNS）内会快速传播！狂犬病毒在CNS内不可能长期潜伏！

图1.  神经组织主要由神经元（neuron），即神经細胞和神经胶质細胞（neuroglial cell）組成。图示与神经细胞相关的几个基本名称。

在啮齿动物模型中，一旦CNS中的脊髓或脑干的神经元受到感染，RABV感染就会沿着神经解剖通路迅速扩散。RABV也通过快速轴突运输在CNS内传播，就像在外周神经系统中所发生的一样。

用立体定向脑内接种大鼠，然后注射秋水仙碱（colchicine），结果证明秋水仙碱可抑制病毒在CNS内经轴突进行的传输。

对培养的大鼠背根神经节神经元进行的研究表明，RABV的顺行快速轴突运输的速度范围是100 ~ 400 mm/天 (Tsiang, Lycke, Ceccaldi, Ermine，& Hirardot, 1989)。然而，这一研究的重要性尚不清楚，因为对恒河猴CVS毒株的跨神经元追踪研究表明，RABV的传播只发生在逆行轴突运输，而RABV的跨突触运输也只发生在逆行方向。

用RABV糖蛋白（G）基因缺陷的重组RABV进行的研究显示，经脑内接种后，RABV在小鼠大脑中的传播有限。将这种G基因缺陷的重组病毒立体定向接种到大鼠纹状体（striatum）后，感染仍然局限于最初感染的神经元，没有证据表明经突触传播到次级神经元。因此，可证明RABV糖蛋白（G）是RABV通过突触从一个神经元扩散到另一个神经元所必需的。

对臭鼬模型的超微结构研究表明，大多数病毒的出芽发生在树突的突触膜或相邻的质膜上，而在核周体（perikaryon）的质膜上出芽较少。大多数病毒粒子被相邻轴突末端的内陷膜部分包住，表明病毒可经跨神经元的树突－轴突转移。有时也观察到病毒粒子自由出芽进入细胞间隙。

小鼠脚垫接种CVS毒株后，早期受累的是脑干被盖（brainstem tegmentum）和深部小脑核（deep cerebellar nuclei）的神经元。随后，感染扩散到小脑浦肯野细胞（Purkinje cells）和间脑、基底神经节（basal ganglia）和大脑皮层（cerebral cortex）的神经元。RABV与博尔纳病（Borna）病毒相似，在外周接种后较晚才传播到海马（hippocampus ）。RABV主要感染海马锥体（pyramidal）神经元，而在成年小鼠中齿状回区域（dentate gyrus）神经元的感染相对较少 。

虽然RABV具有高度的嗜神经性，但在实验感染的臭鼬中，与感染小脑中的浦肯野（Purkinje）细胞相比，RABV更明显地偏向于感染小脑中的贝格曼（Bergmann）胶质细胞 ( Jackson, Phelan, & Rossiter, 2000)。

在RABV街毒株感染的臭鼬中，最初的感染出现在腰部脊髓，和大脑的交流是通过各种分管上升和下降的长神经纤维束,涉及到的通路包括红核－脊髓（rubrospinal）、皮质－脊髓（corticospinal）、脊髓－丘脑（spinothalamic）、 脊髓－下橄榄核（spino-olivary）、 前庭－脊髓（vestibulospinal）/ 脊髄－前庭（spinovestibula）、 网状－脊髓/脊髓－网状（reticulospinal / spinoreticular） 、小脑－脊髓/脊髓－小脑,以及脊柱（dorsal column）通路 (Charlton, Casey, Wandeler, & Nadin-Davis, 1996)。

总之，大量原有的和新发现的证据都表明，狂犬病毒的抗体不仅能中和掉外周神经细胞内的病毒，在一定条件下也可能彻底清除CNS中的病毒；某些借助现代生命支持系统积极抢救而维持了较长时间生命的患者，在死后尸检时，发现全身（包括CNS）的狂犬病毒都被彻底清除干净，可以间接证明抗体在一定条件下可进入CNS，清除CNS中的病毒。

只要在发病前全程接种完了疫苗，产生了抗体，体内（包括CNS内）就不可能再有狂犬病毒“潜伏”，就不会再发病。检索国内外的相关文献资料，基本未发现与此标准相违背的病例。这是又一个简单实用的判断标准，有助于将“恐狂症”患者从对狂犬病的盲目恐惧中解放出来。

参考文献：

1. Anthony R. Fooks, Alan C. Jackson，Rabies:Scientific Basis of the Disease and Its Management，FOURTH EDITION，2020，Academic Press,  London

2. Charlton, K. M., Casey, G. A., Wandeler, A. I., & Nadin-Davis, S. (1996). Early events in rabies virus infection of the central nervous system in skunks (Mephitis mephitis). Acta Neuropathologica, 91, 89–98.

3. Jackson, A. C., Phelan, C. C., & Rossiter, J. P. (2000). Infection of Bergmann glia in the cerebellum of a skunk experimentally infected with street rabies virus. Canadian Journal of Veterinary Research, 64(4), 226–228.

4. Tsiang,H.,Lycke,E.,Ceccaldi,P.-E.,Ermine,A.,&Hirardot,X.(1989).The anterograde transport of rabies virus in rat sensory dorsal root ganglia neurons. Journal of General Virology, 70, 2075–2085.

5. 严家新，谁该打狂犬病疫苗？——“狂犬病恐惧症”与疫苗滥用，《南方周末》（2011年9月8日），http://blog.sciencenet.cn/blog-347754-484448.html