疫苗灾难：20世纪曾发生的重大疫苗事故

　　由于污染、减毒不完全、不充分的脱毒或特异体质等原因，新疫苗的研发偶然也会导致严重副作用甚至死亡事件的发生。显然，这类不幸事件在早期疫苗中更常见。这些都使人们意识到，在进行生产、测试安全性、效力、纯度以及进行相关无菌试验时，遵循严格的操作程序的重要性。这些事件同样导致了监管生物制品质量控制的管理机构的产生。格雷厄姆·威尔逊先生(Sir Graham Wilson)于1967年为这个话题专门写了一本名为《The Hazards of Immunization（免疫接种的风险）》的书，其中包含直到20世纪60年代中期的材料。从各种来源中挑选的在整个20世纪与疫苗相关的著名灾难和事件将在下面作简要介绍。

20世纪上半叶的疫苗事故

Mulkowal灾难(印度）

在1902年10月，印度Mulkowal有19人在接种同一瓶Haffkine的灭活非肠道全细胞鼠疫疫苗后死于破伤风。调查委员会认为疫苗在印度孟买的Haffkine实验室的生产过程中受到了污染。最初，Haffkine独自承担了责任，不再担任孟买政府实验室的主任。罗纳德·罗斯(Sir Ronald Ross)协助一个审查委员会发布报告，报告显示Haffkine及他的实验室是无罪的。在罗纳德·罗斯的进一步催促下，官方宣布Haffkine无罪，并且担任了加尔各答政府医院的实验室主任。1925年，在最终的辩护中，孟买鼠疫研究室被重新命名为Haffkine研究中心。

Lubeck灾难（德国）

早期开始使用卡介苗(BCG)的时候，是通过口服途径给药，主要免疫新生儿。在德国Lubeck大约250个婴儿被无意中接种了有毒性的结核杆菌而不是减毒的卡介苗，其中72个婴儿死于结核，除了一个婴儿以外，都是在12个月之内死亡。在同一实验室保存有人结核杆菌有毒株，是用于制备卡介苗的原种，结果有毒株无意间替代了疫苗株。事件调查的结果肯定了卡介苗的安全性，并启动制定了法规性的管理措施，以确保实验室条件、人员培训、疫苗生产实验室的操作规程等都是合适的。

白喉免疫后的灾难（美国、奥地利、俄罗斯、中国，澳大利亚）

如上所述，最早期的抗白喉主动免疫疫苗是接种白喉类毒素和抗毒素的混合物。由于生产过程中的问题造成了这场悲剧，事故在德克萨斯州达拉斯、马萨诸塞州的康科德和布里奇沃特、奥地利的巴登、俄罗斯的班达伯格和中国都有记录。另一个例子是，在澳大利亚班达伯格，一瓶白喉类毒素-抗毒素混合物在不添加防腐剂的生产过程中被金黄色葡萄球菌污染。这一瓶疫苗一共接种了21名儿童，其中12名死于败血症，另6名在重病后幸存，只有3名儿童保持健康。从患病但幸存儿童的脓肿内分离得到金黄色葡萄球菌。

接种热处理的口服伤寒疫苗后患伤寒（美国）

在1904年，美军细菌学家建议当局用抗伤寒的口服疫苗杀灭伤寒杆菌。他们打算通过56℃加热1小时细菌培养来使细菌灭活。最初加热疫苗的细菌培养是无毒的。13个人接受口服疫苗，7个人发生临床伤寒，其他3个人在口服第一剂疫苗后的6到16天出现了发热反应。重复做疫苗细菌学检查发现部分有活力的伤寒杆菌存在于疫苗中（2-3个/毫升）。

接种抗黄热病疫苗后得肝炎（美国）

由Theiler发明的黄热病病毒减毒株D17仍然是有史以来最安全最有效的疫苗之一。在二战期间，它与人免疫血清一起接种美国军人。然而，在大约250万的接种军人中，28,600人发生黄疸型肝炎，导致62人死亡；总共大约有30万的肝炎发生(多数是亚临床和非黄疸类型)。通过严密的流行病学调查和志愿者研究，发现用作疫苗稳定剂的血清的某些批次被肝炎病毒污染（现已清楚是乙肝病毒）。当黄热病毒疫苗不再和血清一起使用时，问题消失了。

20世纪下半叶的疫苗事故

Cutter事件（美国）

在弗朗西斯的Salk疫苗现场试验得到良好结果后不久，灭活脊髓灰质炎疫苗在1955年4月问世，FDA批准几家生产商生产。在1955年4月份10天的时间里，总共有120,000名儿童接种了加利福尼亚州伯克利Cutter实验室生产的两批次灭活疫苗。接种这批疫苗的60名儿童及其89名家属发生了脊髓灰质炎。疫苗接种者发病的潜伏期是8天，而家庭接触者的潜伏期是24天。在不完善的生产过程中脊髓灰质炎病毒并没有与福尔马林充分接触，以至出现病毒没有完全失活的情况。

巴西：狂犬病疫苗在现代历史上仅有的一次重大安全事故

进入20世纪以后，狂犬病疫苗制备程序中增加了病毒灭活的工序，使其安全性更有保障。但在多年后的1960年，在巴西福塔雷萨（Fortaleza）地区曾发生了一起惨痛的狂犬病疫苗意外安全事故，18名儿童在接种灭活不彻底的狂犬病疫苗后因狂犬病而死亡。这是狂犬病疫苗在现代历史上仅有的一次重大安全事故。

这起事故表明，如果疫苗生产过程中未采用适当的灭活步骤，用于疫苗生产的所谓固定病毒株也可能是致命的。现代人用灭活狂犬病疫苗的生产有严格的检定程序。例如在中国，除了疫苗生产厂家的检定外，国家对狂犬病疫苗执行“批批检”制度，即对厂家生产的每批疫苗，都必须由国家授权的检定部门进行全面检定。每批疫苗只有在经权威检定部门检定合格并签发了合格证书后，才能上市销售。

半个多世纪以来，全球狂犬病疫苗的累计产量数以亿剂，再未出现过因狂犬病疫苗灭活不彻底而引发的事故。现代狂犬病疫苗生产中的病毒灭活工艺已相当成熟，成本也不高，不可能再出现因病毒灭活不彻底所造成的事故。

猪流感疫苗及格林巴利综合征（美国）

1976年春天，在美国有两个人发生了致命的流感（其中一个是健康的年轻人），从他们身上分离到了“猪型”流感病毒（Hsw1N1）。通过血清学研究，发现病毒抗原性类似于1918到1919年大流感流行时期的病毒，这种流感以高死亡率为特点，甚至在年轻人中仍有较高的死亡率。因此，美国公共卫生当局由于担心在下一个冬天大规模爆发Hsw1N1，实施了一个全国性制备猪流感疫苗的计划，并开展了全国性免疫运动。其目的是在冬天流感季节来临前完成疫苗制备、安全测试及大规模人群接种。在1976年10月1日至12月中旬期间，投放了大约4500万剂猪流感疫苗。然而在11月底12月初，开始出现在近期接种者中发生格林巴利多发性神经炎的报道。到12月16日，初步调查的结果确认存在这种联系，所以终止了该疫苗的继续接种。由Alexander Langmuir领导的著名流行病学家小组进行了广泛详细的调查，该小组认为全国范围内接种猪流感疫苗导致疫苗接种后的六周时间内格林巴利综合症的发病率比正常流行病学发生率上升了3.96-7.75倍。值得注意的是，Alexander Langmuir在20年前同样领导了Cutter的灭活脊髓灰质炎疫苗的流行病学调查。

结语

在现代生物技术的有力推动下，在疫苗学的历史上，我们正进入一个丰收在望的时期，我们将制造出更新换代的全新的疫苗。然而，即便在我们满怀期待地迎接疫苗学“黄金时代”的到来时，我们也要以钦佩的目光回顾科学先辈们留下的开创性成就。他们发明了第一代疫苗，给我们提供了对免疫机制的初步理解，并且开创了在临床和现场试验中评估疫苗安全性、免疫原性及效果的方法。

参考文献：

1.　Sir Graham Selby Wilson,The Hazards of Immunization, Athlone Press, 1967.

2.　Myron M. Levine，et al.,New Generation Vaccines,Fouth Edition，CRC Press，2016).

3.　Plotkin’s VACCINES, SEVENTH EDITION, Elsevier, 2018.

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