疫苗与全球的社会稳定：成就和挑战 

前言：

　　本文是专业杂志《Expert Review of Vaccines（疫苗专家述评）》于2008年发表的一篇社论，强调疫苗在维持全球社会稳定中的重要作用。12年后的今天，在新冠病毒全球大流行、给世界各国都造成重大危害的背景下重读此文，一定能给我们带来新的启示。

　　本文原作者是荷兰莱顿(Leiden)大学医学中心和荷兰疫苗研究所的Van der Zeijst博士，此译文曾于2009-2-24发表在本人所在单位武汉生物制品研究所的网站和本人在新浪网的博客。

　　密切观察过去几年的新发传染病证明：最危险的感染来自于动物病毒的突变。某些传染病已对我们的文明和经济构成威胁，另一种严重的新发传染病同样可能构成新的威胁。

  “没有疫苗的生存状态在一些发展中国家仍然是事实，但是已取得巨大的进步。”

  通过疫苗预防传染病对我们社会的稳定起着巨大的作用。个体之间密切的接触促进了传染病的传播，由于全球50%的人生活在城市里，个人之间的接触不可避免。疫苗和抗生素是治疗或预防致死性传染病的武器。疫苗的使用使得人类痛苦减少和期望寿命增加。与此同时，我们也变得更加依赖于疫苗。当疫苗供应充足时，这尚不成其为问题。然而，充足的疫苗供应不会自动到来。它要求社会公共部门，包括受利益驱动的制药企业和作为科学创新源泉的学术单位之间进行密切合作。

　人类文明与微生物进化  

  在谈到为实现这种合作所面临的挑战之前，我想证实一个论点，就是退回到一个没有疫苗的原始社会，整个社会将无法运转。人类大约从20万年前开始在地球上作为狩猎者出现，随后成为狩猎者－採集者。11,000年前，在小的居留地的种植生活开始出现。小村庄开始成长为城镇。聚居在一起，会影响传染病病原的进化。早期的人类通过接触动物获得传染病，例如狂犬病和炭疽，但不会有人与人之间的传播。只有在大规模的人类聚居后，才出现专门感染人类的传染病，例如麻疹、天花和风疹。

  当城市变得更大并且通过贸易相互联系时，传染病才变为一个越来越大的问题。特别是鼠疫和天花引起大量人口死亡。甚至在20世纪，大约有5亿人死于天花。在对传染病的本质一无所知时，我们的祖先发明了检疫和隔离措施。有传染病个体的商船需要在港口外等待40天才能下船。在陆地上，强制执行隔离变得比较困难。据意大利诗人的诗词记载，大约一半的佛罗伦萨居民在1384年死于鼠疫。在我们当前的全球社会中，飞机乘客每年大约有20亿，检疫不再是一种有用的选择。

  目前仍然未能有效地预防三种最重要疾病：艾滋病、结核病和疟疾的疫苗。

  在琴纳发现接种牛痘能有效预防天花（当时所有死亡中10%的死因是天花）以后，这种方法在欧洲和它的殖民地传播开来，这种方法一直用到天花被消灭的1979年。我们很难设想疫苗出现以前的生活会是什么样子。一个荷兰画家的例子可以说明这一点。荷兰画家van Rijn(即Rembrandt，伦勃朗)出生于1607年，结过两次婚，两个妻子均死于传染病，第一个妻子死于27岁。他的5个孩子中，3个出生后很短时间就死亡，很可能是因一种传染病。他的一个孩子在27岁时死于鼠疫。这些悲痛可以从他的一系列自画像的脸上看到。

  实施疫苗接种项目   

   没有疫苗的生存状态在一些发展中国家仍然是事实，但是从1974年开始，在WHO实施扩大免疫规划（EPI）后，已取得巨大的进步。由于得到许多基金会，如Bill和Melinda Gaets（盖茨）资助的全球疫苗和免疫联盟（GAVI）的慷慨支持，那些无力购买疫苗的最贫穷的国家已可以得到资助。然而，目前仍然没有能有效地预防三种最重要疾病：艾滋病、结核病和疟疾的疫苗。不仅从医学观点，而且从促进这些国家经济发展的角度，发展这些疫苗仍被放在高度优先的位置。经济分析显示，预防接种的效益高于一般地提升健康水平。预防接种及所产生的更好的健康状况有益于教育，因此也将带来更高的智商和更多的财富。

国家免疫规划的管理

  所有的工业发达国家都有疫苗项目保护其公民免患严重的疾病如白喉、破伤风、百日咳、麻疹和脊髓灰质炎。随后，又开发出预防腮腺炎、风疹、流感嗜血杆菌B和乙肝的疫苗。在最近几年中，预防C群脑膜炎球菌、肺炎球菌、水痘、轮状病毒和人类乳头瘤病毒的疫苗也开始应用。有更多的候选疫苗有望纳入国家免疫规划（NIP）。而且，用于成人（百日咳加强）和老年人（带状疱疹）的疫苗也已上市。让一种疫苗进入国家免疫规划的决定是在国家水平做出的。费用-效益分析用获得一个生命年或一个质量调整生命年（QALY）来表示，这些标准应该是不变的，但是某些国家可能还有额外的标准。现在，个别国家（至少在欧洲）在决定一个新疫苗是否进入国家免疫规划时，实施重复观察方法。很显然，国家之间更多的合作将节约费用和时间。

疫苗开发与生产   

  疫苗的开发是一个漫长和昂贵的过程。一个疫苗的开发平均需要10年的时间，费用高达10亿英镑。在试图开发的每10个疫苗中，通常只有2个获得成功。疫苗开发有不同的阶段。开始的基础研究阶段研究的是关于感染、感染因子和能诱导保护作用的疫苗抗原。随后在动物中测试这些抗原以获得有关保护原理和安全性的基本数据。如果这个阶段的结果令人满意，疫苗进入临床试验和获取许可证阶段。这后一个阶段大约需要7.5年时间和80%的花费。

疫苗生产和疫苗短缺   

  由于制药企业的合并，现在只剩下五家大的疫苗制造商。这五家企业总共为工业化国家生产90%的疫苗。发展中国家（占全世界人口的80%）有他们自己的制造商。这些疫苗生产商也通过联合国儿童基金会(UNICEF)或美洲卫生组织(PAHO)向其他国家提供疫苗。在2007年，美洲卫生组织70%的疫苗来源于这些疫苗生产商。

  原来的过量疫苗制造能力现在已不复存在。由于疫苗生产所涉及的生物制品生产中的不可避免的失败率，会导致偶然的疫苗短缺。在美国，有关这类短缺的信息是非常公开、透明的。美国CDC的特殊网址总结当前状况，并给出解决的建议。在欧洲，疫苗短缺也会导致国家免疫规划实施的拖延。

  “密切观察过去几年的新发传染病证明：最危险的感染来自于动物病毒的突变。”

  现在疫苗供应的一个较大问题是及时供应疫苗以防止生物恐怖因子，例如天花和炭疽，以及一些新发感染病，例如大流行流感和SARS。在疫苗供应上，有一些商业、政治和科学的壁垒还存在。我将更深入讨论科学方面。商业方面的问题是疫苗的开发和生产缺乏持续的需求，因此，对当前的制药行业没有吸引力，不被优先考虑。通常只有生物技术公司有兴趣，但它们并不是总是有能力进行疫苗分发，正如美国政府在取得炭疽疫苗时所经历过的。

开发和生产针对最新出现的传染病的疫苗所面临的挑战   

  虽然上述的疫苗短缺是依赖于疫苗的社会所关心的问题，但这还不是最大的挑战。最大的挑战无疑是开发和生产针对全新传染病的疫苗，如SARS疫苗。2007年世界卫生报告的题目是：“更安全的未来：全球21世纪的卫生安全”，主要涉及新发传染病。这份报告总结了自1970年以来，新发的39种传染病，大约每年1种，并且它得出结论：“推断不会出现如艾滋病、埃博拉、SARS那样的另一种传染病的想法是幼稚和不现实的”。密切观察最近几年的新发传染病，可得出结论：“最危险的感染来自于动物病毒的突变”。由于突变，这些病毒变得能感染人类，然后是人与人之间的传播，这就是SARS发病的过程。幸运的是，SARS被限制在传染源附近，但结果本来可能更糟糕。

  另一种新的严重的传染病可能是对我们文明和经济的直接威胁。由于开发一种疫苗需10年时间，我们仍没有对付威胁的快速手段。这篇文章也是呼吁采取行动，采取与应对一场战争相当的行动。这可能是一场高科技战争，将充分利用最近几年的科学创新，并整合尚待开发的新技术。必须建立旨在实现这些新发明的新的科研项目。

  有3种可能的防线：（1）具有抗病毒性质的小分子。（2）血清治疗的重新应用。（3）疫苗开发的革命，相当于从晶体管到芯片的革命。

  第1种防线可能值得投入最大的力量。一个好样板是欧共体的Vizier项目，其目标是鉴定抗RNA病毒潜在的新药物。然而，对于使用量极大的抗病毒药物，最少三种不同化合物的混合使用是必需的。否则，抗药性会很快发展起来。

  现在有良好理由重新考虑被动免疫疗法，用能中和病毒的抗体来控制病毒传染病。用动物血清的最大问题已经被解决，因已能综合生产人血清。而且，抗血清的开发时间要比疫苗的开发时间短，SARS病毒的抗血清在很短时间内开发成功就是一个很好的例证。在哺乳动物细胞系中生产抗体已变得更有效率。抗体的产量在过去的几年内提高了1000倍。因此，制造治疗一个成人所需的2克抗体的费用已降到约100英镑。然而，生产用于治疗的足够抗体，例如，为27个欧共体成员国的10%人口（4970万）生产抗体所需的设施尚不具备。在植物细胞中生产抗体或许是一种解决方案。最初发现因抗体糖基化有区别而在人体的半衰期较短的问题可被解决，因而产量会提高。

  第三种途径是巨大的挑战！然而，这条途径的优点是疫苗和其他药物的开发时间会缩短。因为80%的时间和预算是花在临床开发中，这可能是最值得寻找急剧变革以缩短时间和降低成本的阶段。现在的临床研究都集中在终点上，通常关注的是针对感染的抗体滴度、接种人或其父母所报告的效果和副反应。能推进疫苗革命的某些进展已经出现。第1项进展是更好的动物模型的使用。继续使用对人类没有预测价值的动物模型是毫无意义的。对选择适当动物模型的标准已进行了系统总结。动物模型合并使用高级图像处理技术，如PET-MRI，可以用较少的动物获得较多的数据。第2项发展是cDNA微阵列技术，这项技术能预测疫苗的副反应并检测保护性免疫反应。一些开创性的研究已经显示了这条途径的价值。

  某些传染病已对我们的文明和经济构成威胁，另一种严重的新发传染病同样可能构成新的威胁。

  总而言之，我们需要开发更好的药物来应对新发传染病。现在已有足够的科技手段来开发和制造这些药物。然而，目前尚缺少完成这个任务的国家级和跨国的执行计划。考虑到未来新发传染病可以预期的可怕后果，这种现状是令人惊异的。 

英文原文：

Van der Zeijst，Vaccines and global stability: achievements and challenges，Expert Review of Vaccines，2008，7(10)：1457-1460.  https://doi.org/10.1586/14760584.7.10.1457