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王刚/金坚合作首次报道NSD3的选择性降解剂,为血癌治疗提供潜在治疗方案

已有 914 次阅读 2021-9-1 09:29 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

NSD3是核受体结合SET域蛋白(Nuclear Receptor Binding SET Domain)家族组蛋白甲基转移酶中的一员, 由位于8p11-p12扩增子的WHSC1L1基因编码, NSD3存在long 和short两种亚型。它们均含有PWWP结构域,而NSD3-short亚型仅含有第一个PWWP结构域,NSD3是急性髓系白血病(AML)细胞存活所必需的。NSD3还可以和癌细胞中cMyc癌蛋白形成相互作用。但是目前还缺乏有效抑制NSD3介导的致癌作用的药物。

北京时间2021年8月31日晚23时,美国北卡罗莱纳大学教堂山分校王刚团队(Dr. G. Greg Wang)和西奈山伊坎医学院金坚团队(Dr. Jian Jin)合作在Cell Chemical Biology杂志上发表了题为“A NSD3-targeted PROTAC suppresses NSD3 and cMyc oncogenic nodes in cancer cells”的研究论文,该工作首次报道了NSD3的选择性降解剂,为血液癌症治疗提供一种潜在治疗方案。


北卡罗来纳大学教堂山分校博士后许晨曦和西奈山伊坎医学院已出站博士后孟繁烨为论文共同第一作者。合作实验室包括北卡罗来纳大学的Ling Cai课题组和阿肯色大学的Alan J. Tackett课题组等。


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在这项研究中,两团队科学家们设计和开发出能够与NSD3靶向结合的蛋白降解剂MS9715。它的一端可以与NSD3蛋白结合,另一端可以与E3泛素连接酶VHL结合。通过将VHL“拉到”NSD3蛋白附近,蛋白降解剂能够让VHL为NSD3加上泛素“标签”,导致NSD3蛋白被细胞的蛋白酶体系统特异性降解。

 

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该研究还表明,较之前报道的NSD3拮抗剂BI-9321以及对照化合物MS9715N,MS9715具有更强的抑制原癌基因表达的效果,MS9715通过抑制肿瘤细胞增殖和克隆形成的方式产生抗肿瘤效果,同时研究人员还发现,NSD3的降解可导致癌细胞中cMyc的表达的显著减少,这也为MS9715抑制肿瘤细胞增殖的机制研究提供了依据。

 

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2021.08.004





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