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香港大学宋又强团队揭示阿尔茨海默病的新潜在治疗靶点

已有 1150 次阅读 2021-8-27 16:24 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

β淀粉样蛋白(Aβ) 斑块和过度磷酸化的 tau 形成神经原纤维缠结 (NFT) 是阿尔茨海默病的两个标志性病理特征。连接β淀粉样蛋白和tau蛋白的分子途径仍不清楚。


在2021年8月25日发表于Brain期刊的论文中,香港大学宋又强博士团队发现Pax6, 一个在神经发育中的重要转录因子, 在阿尔茨海默病小鼠模型和病人大脑中表达升高。在AD神经元模型中,Pax6表达的下调可以减少β淀粉样蛋白诱导的神经元死亡,此外,Pax6有助于介导β淀粉样蛋白对tau蛋白磷酸化的影响,揭示了阿尔茨海默病的新潜在治疗靶点。


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作者首先检查了来自加拿大脑组织库的14个对照大脑和14个受AD影响的 患者大脑的额叶皮层Pax6的表达水平,与对照大脑相比,AD大脑中的Pax6表达水平上调。为了在体内AD模型中进一步确定这一观察结果,  作者研究了TgCRND8小鼠,该小鼠出现早期β  淀粉样蛋白沉积和记忆障碍(Chishti et al., 2001),内嗅皮层中表达Pax6 的神经元比例显著增加TgCRND8小鼠自4 个月大以来,这种变化持续整个疾病阶段。

 

作者接下来在微阵列数据集中比较了来自AD患者的176个大脑样本和来自对照人脑的187个大脑样本,发现Pax6是染色质免疫沉淀(ChIP) 测序数据集中的E2F1调控目标之一,Pax6显示出与E2F1使用蛋白质的最高相关性功能预测分析。为了进一步证实这一点,作者在Pax6启动子区域确定了E2F1和c-Myb  的几个结合位点。小鼠皮层神经元和人类细胞系中的染色质免疫沉淀 (Chip) 显示E2F1和c-Myb可以与Pax6的启动子结合。


进一步的结果表明,Pax6是E2F1及其下游目标c-Myb的直接目标。siRNA  对E2F1的沉默降低了β淀粉样蛋白诱导的Pax6和c-Myb过表达,表明 E2F1负责它们的上调。重要的是,c-Myb或Pax6的下调保护神经元免于由β淀粉样肽引起的死亡,这表明它们是该信号通路的必要下游介质。

 

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最后,作者进行了全基因表达分析,以确定Pax6的下游靶标。RNA序列结果显示Pax6调节GSK-3β的转录,GSK-3β是一种参与tau过度磷酸化和NFT  形成的激酶(Takashima,2006)。Pax6的下调通过GSK-3β降低了 Ser356、Ser396和Ser404的tau磷酸化。该研究提供了一种新机制,通过该机制,β淀粉样蛋白神经毒性通过细胞周期激活和随后的c-Myb/Pax6/GSK-3β 激活导致tau过度磷酸化。这种信号级联包含几个潜在的药物干预目标。因此,该发现回答了AD研究中一个长期存在争议的问题,并为发现药物指明了方向。


作者发现有几种候选药物可供我们重新用于抑制Pax6信号通路来治疗阿尔茨海默病。在初步结果中使用这些候选药物治疗阿尔茨海默病小鼠模型表明这些药物可以显著改善AD小鼠模型的学习和记忆。这将为我们开辟另一种方式来对抗这种疾病,未来作者将进行临床试验。

 

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团队合影,前排左三为宋又强博士。


宋又强博士表示:“虽然阿尔茨海默病的细胞周期假说已经提出多年,但它如何调节阿尔茨海默病两种病理特征的机制细节尚不清楚。我们的工作回答了β淀粉样蛋白和过度磷酸化tau之间缺失的联系。此外,我们在机制方面的新工作提供了一个独特的机会,通过重新利用FDA批准的药物来抑制Pax6信号通路,其中一项临时美国专利已申请。”

 

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张亚伦博士。


张亚伦博士说:“这项工作为我们对淀粉样蛋白斑块和 Tau 磷酸化之间相互作用的理解提供了新的见解,它有可能为阿尔茨海默病提供新的治疗靶点。”

 

相关论文信息:
https://doi.org/10.1093/brain/awab134




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