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武汉大学团队揭示肿瘤分泌蛋白Upd3诱发器官消耗的机制

已有 1012 次阅读 2021-8-18 09:11 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

北京时间2021年8月17日晚23时,Cell Reports在线发表了武汉大学免疫与代谢前沿科学中心和哈佛医学院的合作研究成果——“肿瘤分泌蛋白Upd3对肿瘤生长和宿主消耗的协同作用”。


该工作揭示了肠道肿瘤分泌Upd3促进自身过度增殖,增强宿主器官中Jak/Stat信号,宿主器官中的Upd3/Jak/Stat信号直接触发胰岛素样肽结合蛋白ImpL2的表达,从而损害胰岛素信号和能量平衡。


武汉大学医学研究院博士研究生丁光明、硕士研究生项小香以及哈佛大学医学院Yanhui Hu博士为该文共同第一作者,宋威教授和Norbert Perrimon教授为共同通讯作者。


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肿瘤引起的宿主器官消耗在脊椎动物和无脊椎动物中是普遍存在的。癌症晚期患者往往出现严重的器官消耗,称为“癌症恶病质”,具体表现为肌肉功能障碍、脂质损失和高血糖。


宋威研究组在果蝇中建立了一套进化保守的模拟癌症恶液质的模型,并发现肿瘤可以分泌胰岛素样肽结合蛋白ImpL2和受体酪氨酸激酶配体Pvf1, 它们损害宿主器官的合成代谢/分解代谢平衡造成肌肉萎缩和脂肪流失。然而从肿瘤中去除ImpL2或Pvf1只能部分缓解宿主损耗,这表明额外的分泌蛋白参与肿瘤-宿主的相互作用。


此外,尽管肿瘤源性ImpL2和Pvf1对宿主器官有影响,但它们不能影响肠道肿瘤的生长。肿瘤分泌配体是否以及如何协调宿主消瘦和肿瘤生长尚不清楚。

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 肿瘤源性的Upd对肿瘤生长和宿主消耗的协同作用模式图

 

研究人员通过开发和利用 PathON 分析果蝇肠道肿瘤和肌肉 RNA-seq 数据发现,肠道肿瘤分泌的 Upd3 激活肌肉中的 Jak/Stat 信号通路进而引起机体消耗。在肠道肿瘤中敲低 upd3 及下游Jak/Stat通路的成员分子抑制肠道肿瘤生长。在不影响肠道肿瘤生长的情况下(过表达持续激活的Jak实现)敲低upd3可以缓解机体的消耗。


进一步机制表明,Upd3/Jak/Stat 信号通过转录方式调节肌肉中的 ImpL2 表达,损害肌肉线粒体稳态,阻断脂肪和肌肉中 IGF/insulin 通路,降低脂肪和肌肉蛋白的合成,从而导致脂肪流失和肌肉功能失调。


该研究发现在不影响肿瘤增殖的情况下,抑制肌肉和脂肪中的Jak/Stat通路可以缓解恶液质的表型。因此,该研究为治疗癌症恶液质提供了新的视角。目前由于肿瘤治疗的难度,可以先使肿瘤患者的器官不受到肿瘤“恶液质化”的攻击,提高患者的生活质量,为未来的肿瘤治疗争取更多的时间。

 

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109553




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