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上海科技大学范高峰/王皞鹏实验室联合揭示NAD+增强肿瘤免疫

已有 861 次阅读 2021-8-11 10:09 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是氧化还原反应的辅酶,能直接间接影响细胞的代谢途径、DNA修复、染色质重塑、细胞衰老等关键细胞功能。


北京时间2021年8月10日晚23时,Cell Reports在线发表了上海科技大学关于提高NAD+水平增强肿瘤免疫治疗效果的研究,阐明了肿瘤浸润T细胞内TUBBY-NAMPT-NAD+调控信号通路。 生命科学和技术学院范高峰教授王皞鹏教授为该文共同通讯作者。


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癌症是危害人类健康的重要因素。免疫治疗,包括CAR-T细胞治疗和免疫检查点阻断,是较为有效的临床癌症治疗方法;然而,这些免疫疗法的受益人群仍旧有限。如何提高T细胞的免疫活性,扩大受益人群,还有待进一步研究。


该研究通过全基因组sgRNA筛选实验以及高通量代谢抑制剂筛选实验发现,烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)介导的NAD+补救途径是T细胞活化所必需的。此外进一步对外周血T细胞与肿瘤浸润T细胞(TIL)内NAD+水平的分析表明,TILNAD+水平相对较低。与此相一致地,研究还发现NAMPTTIL中的水平也很低。 


通过进一步的筛选证明,NAMPT的表达水平由转录因子Tubby动态控制,而Tubby的活性依赖于TCR-PLCg 信号轴。为了研究NAD+水平降低是如何影响T细胞活化的,作者通过LC-MS和同位素标记实验,发现T细胞中NAD+水平过低,会导致糖酵解途径被抑制,线粒体功能被破坏,从而阻断了ATP合成和TCR级联信号传导。


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最后,该论文进一步在anti-CD19的CAR-T治疗模型和anti-PD-1的免疫检验点抑制剂治疗模型中验证了补充NAD+显著增强了T细胞的肿瘤杀伤作用。研究人员发现,在anti-CD19CAR-T治疗模型中,补充NAD+组的CAR-T治疗组几乎所有小鼠达到了肿瘤清除效果,而未补充NAD+组的CAR-T治疗组仅有约20%的小鼠达到肿瘤清除效果。与此一致的,在anti-PD-1的免疫检验点抑制剂治疗模型中,B16F10肿瘤对于anti-PD-1处理相对耐受,抑制效果并不显著;但是anti-PD-1NAD+联合处理组的B16F10肿瘤生长可以明显被抑制。基于此,NAD+补充可以增强以T细胞为主的免疫治疗的抗肿瘤效果。


作者认为联合使用NAD+食物补充剂可以显著增强T细胞活化,有望影响癌症免疫治疗方案,为免疫治疗效果较差的肿瘤提供可能的新策略。目前,他们主要在动物肿瘤模型中进行了相关研究。NAD+补充剂与免疫治疗结合是否可作为治疗策略,需要在人类临床试验中进行进一步验证。


上海科技大学生命学院助理研究员王月桐、博士研究生王飞邱士真、国际和平妇幼保健院王丽华主任医师为该论文的共同第一作者,范高峰教授和王皞鹏教授为该论文的共同通讯作者。


这项研究获得国家自然科学基金、上海科委、上海曙光计划以及上海科技大学的经费资助以及上海科技大学生命学院质谱平台、分子细胞平台以及国家蛋白质研究中心(上海)动物设施平台的大力支持。


相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109516




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