xiaokeshengming的个人博客分享 http://blog.sciencenet.cn/u/xiaokeshengming

博文

从前帮他耐饥荒,如今使你囤脂肪——《细胞》论文揭示人类进化中“肥胖基因”的调控机制 精选

已有 4683 次阅读 2020-10-15 05:26 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

当古人还在打猎、为食物发愁时,他们的基因已经开始变化——总有一些人能囤积更多脂肪,或者更易于从牛奶中获得营养,以保有更多生存优势。

 

但在营养过剩成为普遍现象的今天,古老的基因突变反而让现代人面临更高的健康风险。

 


北京时间2020年10月14日晚23时,一项在《细胞》上线的研究找到了变化的关键,这一切都与一个非编码小分子RNA(microRNA,下称小RNA)密切相关。

17DA9EF9-DD54-452C-8652-0DEBC7CC3AC5.jpeg北京时间2020年10月12日晚23时,美国麻省理工学院(MIT)Koch研究所陈建柱教授

坐落在热门区域的小RNA

 

小RNA是一段由20-24个核苷酸组成的序列,单个小RNA可参与一个或多个基因的调控表达。

 

论文第一作者王立峰告诉《中国科学报》,在先前工作中,他与论文通讯作者、原哈佛医学院教授安德斯·纳尔(Anders Näär)等人筛选出数个与肥胖、糖尿病等代谢疾病有关的小RNA。

 

“虽然当时我们在近两万个代谢病人的样本中筛选出了几个小RNA,但还未明确这些小RNA与代谢疾病和人类进化的直接关联。”王立峰说。

 

完成本次新发表的工作时,王立峰是哈佛医学院和马萨诸塞总医院肿瘤中心研究员。目前,他在强生公司从事心脑血管类疾病的药物筛选工作,纳尔现为伯克利大学代谢系主任。

 

在新上线的研究中,王立峰等人筛选出了其中一个小RNA:miR-128-1,观察到它在机体代谢中发挥的一系列调控作用。

 

有意思的是,通过全基因组关联研究,研究团队发现,这个小RNA恰恰位于进化自然选择的热门区域:2q21.3。

 

这组基因中,有鼎鼎大名的乳糖酶基因(Lactase gene,简称LCT),它的活跃表达可以促使人产生大量的酶,帮助消化乳糖、从牛奶中获取营养。在针对动物的研究中,研究者在2q21.3内也找到了不止一个促进脂肪积累的基因。

 

“在人类,尤其是欧洲人中,2q21.3发生突变且被遗传的几率较高”,王立峰介绍,以往观点认为,2q21.3这组基因之所以成为自然选择的热门,是由于其中的LCT基因可帮助人类从牛奶中汲取营养。

 

但现在看来,情况有变。新的研究显示,在2q21.3这组基因中,miR-128-1也发挥了重要的“俭省”作用——它能让机体减少能量消耗,囤积更多脂肪。 

62E8BC07-69C1-4728-943B-47C1C6A561E1.png团队针对肿


新的研究中,科学家发现了位于自然选择热门区域的小RNA,其在代谢中起到关键调控作用。图片来源:《细胞》


囤脂肪、易长胖:时过境迁的“俭省”优势

 

人体中2q21.3这组基因的突变可追溯至大约七千年前,彼时的人类还需要打猎生存,更易受饥荒威胁。新研究表明,miR-128-1的“俭省”特性或许让古代人更易存活,2q21.3也因此而成为进化中被高度选择的基因组区域。

 

但在七千年后的当下,人们久坐不动、营养过盛,miR-128-1的功效反而更容易将人与肥胖、糖尿病等代谢紊乱联系在一起。

 

“这是这项研究中很有趣的地方,miR-128-1这个小RNA和代谢疾病相关,它与人类的进化也有关联。”王立峰说。

 

文章中,研究团队拿出了更多miR-128-1参与代谢调控的证据。

5E49D3AB-F24A-48A7-B8A2-0F9CBD77F7A6.png

图片来源:《细胞》

 

实验时,研究者建立的小鼠模型是代谢紊乱、缺乏瘦素的遗传型肥胖小鼠,这些小鼠因缺乏瘦素而表现出明显的食欲过盛。研究者在给小鼠提供高脂饮食的同时,每周固定次数和剂量向其注射靶向miR-128-1的药物,让这一小RNA失效。

 

结果显示,接受药物注射的小鼠肝脏、褐色脂肪等主要代谢组织中的miR-128-1含量明显下降。接受治疗2周后,这些吃高脂肪饲料的小鼠在食量不减的情况下,体重和脂肪含量明显降低,能量消耗也更快。

 

研究者还对另外一部分小鼠体内的miR-128-1做了敲除处理,他们发现,小鼠连续接受高脂饮食12周后,其体内的白色脂肪组织比对照组减少了60%以上,能量消耗也显著增加,对胰岛素的反应、葡糖糖稳态表现也更好。

 

此外,他们还观察到小鼠体内肝脏炎症和脂肪生成标记物的表达降低。“这些都显示出,miR-128-1在肥胖小鼠中发挥着重要的代谢调节作用。”王立峰介绍。

 

最终,基于小鼠模型的实验结果及人类全基因组关联研究数据,王立峰等人的研究确认了miR-128-1在代谢中的调控作用:代谢组织中高水平的miR-128-1可能会减少机体能量消耗,并促进人体中脂肪的累积。

 

时过境迁,帮助古代人类忍耐饥荒的小RNA反而拉高了现代人罹患代谢疾病的风险。不过,这也为研究者提供了新的治疗思路。

 

“目前关于肥胖、2型糖尿病的治疗药物大多聚焦在蛋白质,我们的最新研究提出,针对非编码的RNA也有成为药物靶点的可能。不过这些还有待进一步验证。”王立峰说。(任芳言)

 

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.017

驱动基因突变产生的新抗原的CAR-T研究成果在Nature Biomedical Engineering杂志在线发表。


该研究的通讯作者是著名的免疫学家陈建柱教授,该论文的第一作者为MIT Koch癌症研究所的谢国柱博士后。

北京时间2020年10月12日晚23时,美国麻省理工学院(MIT)Koch癌症研究所陈建柱教授团队针对肿瘤驱动基因突变产生的新抗原的CAR-T研究成果在Nature Biomedical Engineering杂志在线发表。


该研究的通讯作者是著名的免疫学家陈建柱教授,该论文的第一作者为MIT Koch癌症研究所的谢国柱博士后。




http://wap.sciencenet.cn/blog-3423233-1254417.html

上一篇:麻省理工学院郭明团队阐明细胞分子拥挤在小肠类器官中的调控机理和力学信号传导作用
下一篇:加州大学旧金山分校沈音课题组利用三维表观基因组图谱”精读”大脑发育的基因调控机制

6 周忠浩 刘钢 张成岗 黄永义 鲍海飞 许培扬

该博文允许注册用户评论 请点击登录 评论 (3 个评论)

数据加载中...
扫一扫,分享此博文

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )

GMT+8, 2020-11-28 05:19

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部