今年以来，新冠肺炎的全球流行已经造成了超过四百万人的感染和近50万人的死亡。为应对疫情，针对新冠病毒的生命医学研究也成为当前的紧迫性工作。其中，蛋白质组学技术也发挥了重要作用，从寻找药物靶点到鉴定体液标志物，都有一系列的重要进展不断涌现。

2020年6月28日，Cell 主刊又刊登了题为“The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection”的最新文章。该文章是加州大学旧金山分校等多家机构合作的最新研究成果，系统解析了新冠病毒侵染细胞后导致的系统性磷酸化修饰改变，并发现了新的针对异常磷酸化通路的潜在候选药物。

该研究使用新冠病毒SARS-CoV-2侵染Vero E6细胞为模型，选择了侵染的6个时间点，分别是0h、2h、4h、8h、12h和24h，鉴定到4,624个磷酸化修饰位点和3,036个蛋白质（图1左上）。结果显示，相比于蛋白质的丰度，蛋白质的磷酸化修饰水平在不同时间点之间呈现更为显著的改变，这体现了磷酸化修饰在迅速侵染过程中有更为重要的作用。

磷酸化组的结果首先显示了部分的病毒蛋白可以发生磷酸化，并且通过序列特征分析预测，发现宿主的CK2,CDK和PKC是导致这些病毒蛋白磷酸化的上游激酶，推测这些激酶可能在病毒侵染中扮演了“帮凶”的角色。在宿主的层面，通过对磷酸化位点的聚类分析和激酶预测，发现p38MAPK、CK2、CAMK2G等激酶活性出现上调，而CDK、AKT以及Rho家族的激酶活性出现下调（图1右上）。

为进一步研究这些激酶的功能，研究者通过细胞学和生物化学的实验证明，病毒N蛋白能够同CK2结合并进而调节了细胞骨架的组装，而病毒侵染会导致p38MAPK的升高并导致细胞周期中止。

那么，这些差异的激酶，能够成为潜在的药物治疗靶点呢？作者最后选择了68个潜在的药物或者化合物来测试其抗新冠病毒的能力，并最终发现CK2、p38MAPK、PIKFYVE以及CDKs家族的抑制剂有强效的抗新冠病毒作用，为未来的治疗提供了新的思路和依据。

参考文献：

1、Mehdi Bouhaddou, et al., 2020, The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection. Cell.