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《柳叶刀》子刊:医学科学院邓洪斌/宋丹青团队发现新的肿瘤免疫治疗天然小分子化合物

已有 2405 次阅读 2019-3-21 22:34 |系统分类:科研笔记

转自我的个人微信公众号:BioM,本公众号关注与人类疾病/健康紧密相关的生物医学研究、出版和普及,希望能够为中国科学家提供一个广泛交流的平台,欢迎科学网各位老师关注 (本稿件信息由邓洪斌/宋丹青团队提供)。


中国医学科学院医药生物技术研究所邓洪斌课题组与宋丹青课题组在著名医学杂志《柳叶刀》子刊EBioMedicine上发表合作研究,报道了一种新的肿瘤免疫治疗天然小分子化合物,并揭示其作用机制。

近年来,肿瘤免疫疗法发展迅速。以免疫检查点阻断疗法为代表的肿瘤免疫疗法获得了2018年诺贝尔生理医学奖。靶向PD-1/PD-L1免疫检查点的肿瘤免疫治疗在临床中取得了一定的积极疗效。抗PD-L1单抗(AvelumabDurvalumab等)及抗PD-1抗体(NivolumabPembrolizumab等)在临床试验中对黑色素瘤、肺癌、膀胱癌等肿瘤均显示出了良好的治疗活性,但同时也存在价格昂贵,作用范围较小、患者响应率不高等局限性。此外,随着上述药物的广泛使用,越来越多的肿瘤患者出现一系列严重致命的并发症,如免疫性肝炎、免疫性肺炎等,让它的进一步应用“束手束脚”。

与抗体药物相比,小分子肿瘤免疫治疗药物能够穿透细胞膜作用于细胞内靶点,调节细胞的代谢从而改变肿瘤微环境,而且与单抗药物相比能够大大降低药物开发成本,从而降低患者治疗费用,有望开启肿瘤免疫治疗的下一个研发热点。目前靶向PD-1/-D-L1的肿瘤免疫治疗尚无小分子药物上市。因此,研发方便肿瘤患者使用,以PD-1/PD-L1为靶点的小分子药物是肿瘤免疫疗法的前沿领域,前景非常广阔。

天然动植物资源是创新药物研究开发的巨大宝库。近年来,中国医学科学院医药生物技术研究所邓洪斌课题组与宋丹青课题组一直致力于寻找天然植物来源的小分子肿瘤免疫治疗药物,并建立了多种针对PD-L1/PD-1这对免疫检查点的小分子化合物筛选模型。经过不断探索,他们从一系列自主创新的小分子化合物库中筛选,发现了具有独特桥环骨架的新型苦豆碱衍生物SA-49可通过MITF依赖性溶酶体途径降解肿瘤细胞中PD-L1,阻断其对PD-1的抑制作用从而激活T细胞,发挥肿瘤免疫治疗作用。

SA-49是从500余个自主合成的小分子化合物库中筛选获得的具有肿瘤免疫治疗潜质的候选药物。该研究发现,SA-49能显著下调肿瘤细胞中以及细胞表面PD-L1的表达,促进共培养的T细胞和NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。动物模型进一步显示SA-49在小鼠体内可激活肿瘤浸润性T细胞活性,从而杀伤肿瘤细胞。进一步的机制研究发现,SA-49能够通过PKCα-GSK3β途径激活MITF的核转位,介导PD-L1发生溶酶体途径降解从而发挥其抗肿瘤活性。此外,SA-49还具有较好的安全性,小鼠灌胃给药LD501000 mg/kg,显示出较好的应用前景。该研究为SA-49有望成为肿瘤免疫治疗药物的一个全新组分提供了有力的临床前证据,促进了我国天然产物创新药物研究。

SA-49发挥肿瘤细胞免疫杀伤作用的分子机制

中国医学科学院医药生物技术研究所助理研究员张娜、硕士生窦玥莹为本文共同第一作者。邓洪斌、宋丹青研究员为论文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金(No.8177378281621064),中国医学科学院重大协同创新项目-重大前沿研究(2016-12M-1-011以及中国药学会-以岭生物医药创新基金(GL-1-B04-20180366)的资助


论文链接:

https://www.ebiomedicine.com/article/S2352-3964(19)30060-X/fulltext




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