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[转载]基于“药性”的中药“毒-效”认知与药物警戒思考

已有 598 次阅读 2021-8-1 08:44 |个人分类:思考中医|系统分类:论文交流|文章来源:转载

资料来源:张冰,吕锦涛,张晓朦,林志健. 基于“药性”的中药“毒-效”认知与药物警戒思考[J]. 中国药物警戒. 2021, 18(5):411-415.

1974年,药物警戒的概念由法国科学家首次提出,为“监视、守卫、时刻准备应付可能来自药物的危害”。2002年,世界卫生组织(WHO)将药物警戒正式定义为“与发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动”。经过40余年的发展与完善,药物警戒被越来越多的国家接受和应用。中药作为我国独特的卫生资源,用药历史悠久、临床应用广泛,近年来中药安全事件引起社会广泛关注,中药药物警戒也日益引起重视[1]。

中药药物警戒与化学药和生物药药物警戒最终目的一致,均是防范药物安全问题,减少不良反应,从而保证临床疗效。但因用药理论不同,临床表征有区别,药物的认知模式也存在差异,所以中药药物警戒不宜照搬化学药和生物药的药物警戒模式。中药的临床表征与认知模式较为复杂,如服用附子后出现唇舌、肢体麻木及眩晕等现象[2],是药物的毒性反应还是“药不瞑眩,厥疾弗瘳”的药效反应?[3]对此,临床实际认识存在差异。中药药物警戒要遵循中药的思维模式,体现中药的认知特色,“药性”是指导中药辨、采、制、用全过程的核心理论,贯穿中药药物警戒始终,直接决定“毒-效”。本文从中药独有的“药性”切入,探讨中药“毒-效”认知与药物警戒,为中药药物警戒的理论与实践提供参考。

1  “药性”—中药药物警戒的本源

在中医药理论体系中,“药性”是反映药物作用或性能的概念,包括四气、五味、归经、升降浮沉、有毒无毒等。药性不仅是中药的本质特征,也是中医临床用药的核心依据,还是连接中医药理论与临床实践的桥梁。中药的药性具有复杂性,其表达涉及药物、机体及生物学效应3个环节,影响因素较多,从药材的生长环境、采收时间、炮制加工等,到机体的体质、证候、药物代谢等,每个因素均可以影响药性实际表达,从而改变药性表达结果[4],这是中药药物警戒的认知与实践所必须考虑的,因而“药性”是中药药物警戒的本源。

中药药性理论来源于临床实践,是中医临床用药的基础。在中国药学史上具有里程碑式意义的6部代表性巨著,无一不是以“药性”为基础阐释药物的临床特征。现存最早的中药学专著《神农本草经》提出四气五味、有毒无毒、七情配伍、君臣佐使等一系列药性理论与药物运用原则,为中药药性理论的奠基之作。《本草经集注》《新修本草》《证类本草》阐述了大量关于药性理论的见解,丰富了药性理论内容。《本草纲目》系统归纳前代本草药性理论,深化了对药性的认识。《中华本草》参考诸家本草,综合分析药性。部分药物的“药论”项下还有对药性的专门论述。

本课题组依托国家重点基础研究发展计划(973计划)等项目,从临床出发,针对如何科学认识药性理论这一关键问题,提出“药性是药物成分作为始动因素的在特定机体状态下发生的复杂、多层次生物学正-负效应的综合表达”的科学认识,即药性表征了药物的临床治疗作用与不良反应。药物、机体状态和生物学效应构成了中药药性认知过程的3个要素:①药物由具体的化学成分构成,化学成分是药物作用的物质基础,中药的药性与其固有的化学成分密切相关;②机体状态是药物发挥作用的载体,是药物治疗的对象,是功效产出的依托,药性的表达不能脱离机体状态;③生物学效应是药物作用于机体后的综合表现,是概括药性功效的生物信息源,也是药性体内作用机制的外在表达[5-6]。

2   “毒-效”— 中药药物警戒的主要依据

中药的“毒”主要有4方面含义:①药物的总称,如《周礼·天官》“聚毒药以供医事”;②药物的偏性,如《类经》“所谓毒者,以气味之有偏也”;③药物的峻烈程度,如《类经》“毒药,谓药之峻利者”;④药物对人体造成的伤害,如《诸病源候论》“凡药物云有毒及有大毒者,皆能变乱,于人为害,亦能杀人”。传统药物警戒思想的萌生、发展与实践一直是围绕“毒”展开[7]。

临床上的“效”包括:①获得预期的治疗效果;②防范安全问题,拓展临床治疗范围;③减少不良反应,保护患者,确保治疗效果。中药的“效”主要指功效,中药功效是在中医药理论指导下对中药治疗、保健等作用的概括和总结,是中药防治疾病作用的具体表现[8]。由于中药“毒效一体”的复杂性,抛开“效”孤立看“毒”不符合中医临床实际。

从古至今,中医药临床实践均认识到“毒-效”在药物安全中的重要作用。《本草害利》是一部浓缩了传统药物警戒思想精华的著作,在阐发每味药物的临床特征时,“害利”并行,“毒-效”共述。现代的药物警戒工作中,药品效益-风险评价是重点内容,以“毒”为代表的药物风险和以“效”为核心的临床获益是药品的两重性,应同样被关注。由此可见,以“毒-效”为主要依据开展中药药物警戒不仅契合古今认识,同时符合中药特点。

基于“药性”的中药“毒-效”认知

基于药性认知特点,中药的“毒”与“效”是药性表达的两个方面,药物、机体状态、生物学效应等多重环节均会影响药物“毒-效”的发生及“毒-效”的程度(图1)。

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3.1  “药性”是“效”的基础

在用药过程中,“效”是与目的相符、期盼获得的机体状态改变,药性是药物在机体内产生“效”的基础,“效”是药性作用于机体的正向表达。

以“药性”阐释“效”是传统中医药文献的共性认知,如《类经》“气味之偏者,药饵之属是也,所以去人之邪气”。现代研究通过生物学、信息学等多种手段阐释中药“效”的发生与“药性”的关系。本课题组研究发现对氢化可的松诱导的虚寒证大鼠模型,辛热药附子、肉桂、仙茅均表现出治疗调节作用,虚寒证的主要病理反应得到缓解,主要表现在对动物生长情况、内分泌功能、免疫功能及部分物质代谢水平方面的影响[9-10]。以苦寒药黄芩干预干酵母诱导的大鼠热证模型,借助代谢组学方法发现其可改善热病证候的异常代谢,其机制可能与脯氨酸-苯丙氨酸的代谢通路有关[11]。有研究探讨活血化瘀中药的性效关系,得出性温、味辛、归肝经的活血化瘀药通过参与脂质代谢、血液凝固、血小板活化、血红素氧化、血小板脱粒、细胞凋亡、炎症反应等达到抗肿瘤、抗血栓、抗心肌缺血和抗炎等药理作用,从而发挥活血行气的功效[12]。

3.2  “药性”是“毒”的基础

广义的“毒”是“药性”的组成部分,狭义的“毒”是用药过程中发生的与目的无关的有害反应,药性亦是药物毒性作用的基础,毒性是药性作用于机体的负向表达。

现代研究在一定程度上揭示了“毒”的发生与“药性”的关联关系。本课题组以苦寒药栀子、黄柏干预虚寒状态大鼠模型,结果表明其可加重内分泌、免疫功能紊乱[9]。也有研究发现,寒凉药更易导致消化系统不良反应和皮肤过敏症状,温热药则更易导致呼吸系统和五官损害[13]。就药物本身而言,“药性”的影响因素可导致“毒”表达的差异,如川乌与附子同来源于毛茛科植物乌头,川乌为母根,附子为子根,一般认为母根烈性更强,毒性也更大。再如评价不同产地黑顺片的毒性,结果显示云南产地的黑顺片毒性最大,道地产区四川江油的黑顺片毒性作用最温和[14]。

3.3  “毒”与“效”的转化

毒”与“效”之间可发生转化,“药性”是内在基础,所谓“药以治病,因毒为能”,“药性”的改变可导致“毒-效”的直接转化;合理用药是外在条件,所谓“投之而当,硝黄即是补药;投而不当,参术皆为毒药”,则是间接转化。临床上常可以见到这样的转化,如柏子仁味甘质润,养心安神又润肠通便,用于大便正常或溏稀的失眠患者可引起或加重便溏症状,压油制霜改变润性,消除通便的副作用,属于直接转化;而对于虚烦失眠兼肠燥便秘者则正适合,副作用转化为治疗作用,则属于间接转化。

在“药性”基础上,“效”在不合理用药的情况下可转化为“毒”,如甘草味甘性平,功可补脾益气、和中缓急,方剂中常用来调和诸药。然而,甘草的效在于甘,毒也在于甘,“甘能助湿”“味过于甘,若多服单服,则中气喘满,令人呕吐”,现代临床也证实超剂量或长期服用甘草可能引起水肿、血压升高、呕吐等不良反应。相反,“毒”在合理用药的情况下也可转化为“效”,如乌头有大毒,古人用其制作毒箭猎杀禽兽,同时也通过炮制、配伍、久煎等化“毒”为“效”,临床用于止痛疗效可靠。现代研究也表明,在不同的机体状态下,中药的毒性成分与药效成分可发生转换[8],如香加皮在治疗风湿性疾病时,杠柳毒苷等强心苷类成分是引起心脏毒性的物质基础,而在治疗心衰时又转化为主要有效成分。

基于“药性”的中药药物警戒

药性”与“毒-效”的认知体现了中药药物警戒的丰富内涵,为中药药物警戒提供了“识-用-防-解”全流程的理论依据。中药药物警戒围绕中药特点开展,“药性”是重要的抓手,基于“药性”认识药物特点、促进“毒”转为“效”、防范“效”转为“毒”、解除药物毒性是具体的警戒措施,药物自身因素、患者机体因素与临床用药因素分别作为源头、终端与过程,是药物警戒的具体切入点(图2)。

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4.1  基于“药性”认识药物特点

中药“药性”是“毒-效”表达的基础,基于此认识药物特点是中药药物警戒实践的前提。中药“毒-效”的表达受多方面因素的复杂影响,可概括为药物、患者机体及临床用药3方面。

4.1.1 药物自身因素——源头把控“毒-效”质量 要把控中药的“毒-效”质量,必须保证从生长环境、培育、采收到炮制加工、制剂等系列处理过程的规范与明确。首先,产地、基原、采收时间等均可影响药性,进而引起“毒-效”表达不同。其次,炮制可显著改变药性与“毒-效”的表达,如生地黄清热凉血,养阴生津,蒸制后药性由寒转温,功效由清转补,但具滋腻之性,有碍脾运。再者,制剂过程中提取、精制、浓缩、干燥、成型、包装等可变因素众多,对“毒-效”质量的影响也不容忽视[15]。药物是药性作用的主体,药物自身因素在“毒-效”的表达中发挥源头作用,从源头把控质量是全程化药物警戒的开端。

4.1.2 患者机体因素——终端监测“毒-效”信号 机体作为药物效能的生物学载体,是药物输入与药性输出的终端,因此机体效应的信号监测是药物警戒的关口。患者机体状态不同,药性表达存在差异,可表现为“毒-效”的改变。中医药理论很早就认识到机体状态对“毒-效”表达的选择性,提出“有故无殒,亦无殒也”。现代研究关注的机体因素主要包括年龄、性别、个体差异、精神因素、病理因素、遗传因素等,并形成了研究机体影响药物“毒-效”的药物代谢动力学[15]。机体状态始终为中药“毒-效”研究所关注,如本课题组分析仙茅作用于不同状态大鼠的血药浓度变化,发现虚寒证大鼠体内有效成分浓度高于正常大鼠,且长时间处于高水平状态,证实了仙茅对虚寒证的选择性治疗作用[16]。

4.1.3 临床用药因素——过程控制“毒-效”预警 临床用药因素是调适中药“毒-效”关系平衡的关键因素,临床用药过程中通过控制剂量、疗程、配伍、煎服方法等预警药物“毒-效”。以剂量为例,本课题组挖掘医药古籍中含乌头类中药内治方的剂量规律,结果显示剂量随适应证、剂型、用药人群等的不同而改变,治疗伤寒、时疫、水肿痰饮、痹证等疾病时用量偏大,在汤剂、酒剂中用量明显高于丸散剂,老人、小儿等特殊人群用量较轻[17]。在合理剂量条件下,可保证药效,超出此剂量则不良反应增加。

4.2  基于“药性”促进“毒”转为“效”

对证用药、炮制与配伍减毒是促进“毒”转为“效”的重要措施:①基于药性理论,根据临床需要准确选药,如性烈大毒的川草乌可用于形寒痼冷的顽固性关节疼痛,而辛热有毒的附子则更宜用于心肾阳虚,既可体现临床疗效,又较少发生毒副反应。②炮制与配伍可以改变药性,达到减毒增效目的,如胆汁制天南星将药性由温转凉,同时降低毒性,缓和燥烈之性,功效也由温化寒痰变为清化热痰;乌头类中药与甘草、干姜、人参等配伍减毒与影响毒性成分双酯型生物碱溶出量有关,还可能与CYP450酶系及P-gp活性的改变有关[18]。

4.3  基于“药性”防范“效”转为“毒”

在临床用药中,证候禁忌、特殊人群用药禁忌、剂量与疗程的控制等是防范“效”转为“毒”的基本保障。证候禁忌主要关注药性特点与机体状态,如《神农本草经疏》根据药性特点列出诸病应忌药总例,再分述各种病证情况下禁忌的药物。妊娠禁忌是关注特殊人群用药的典型体现,妊娠禁忌药主要包括有大毒、药性峻猛的药物,药性虽未至峻猛,但具破血、破气、滑利、沉降或辛热之性的药物,考虑到孕妇特殊的机体状态,临床用药应避免具有以上药性特点的药物。剂量与疗程的控制是防范安全问题的有效手段,《神农本草经》就有提出“若用毒药疗病,先起如黍粟,病去即止,不去倍之,不去十之,取去为度”,如大剂量黄芪用治气虚血瘀之中风效果甚佳,但也可能引起血压升高、四肢疼痛震颤,因此临床宜慎重,建议从小剂量开始逐渐加至最佳治疗剂量。

4.4  基于“药性”解除药物毒性

部分药物的毒性是药性固有的组成部分,难以避免,可借助某些药物的药性对应解毒,如猪血“性寒而能解毒制阳”,能“压丹石,解诸毒”;升麻“为阳明本经药,而性又上升”,是“解毒、吐蛊毒要药”;蛇角“解诸毒蛊毒”是利用其毒性“以毒攻毒”[19]。再如甘味能缓能和,甘草是典型的甘味解毒药,《本草正义》认为“解毒者,甘为土之正味,凡毒得土则化,故大甘之味可以解毒”,现代研究发现甘草的解毒作用与和毒物的化学反应、肾上腺皮质激素样作用、对肝脏CYP450酶系的调节、对P-gp表达和功能的诱导及对抗或缓解中毒症状的药理作用等有关[20]。另有诸多传统认知尚缺乏科学依据,有待今后研究论证。

思考

在中药安全性日益引起关注的背景下,中药药物警戒理论体系的构建,是现代药物警戒理念与传统中药安全用药思想相互融合的产物。本课题组前期依托国家“十一五”科技支撑计划等课题,率先界定中药药物警戒的理论内涵,系统挖掘传统药物警戒思想,提炼中药药物警戒理论框架,示范中药药物警戒理论与研究[1]。结合本文基于“药性”对中药“毒-效”的认知与药物警戒的思考,中药药物警戒的特色可归纳为:①将中药特有的药性理论作为核心依据,与中华民族数千年的安全用药思想一脉相承,具有丰富的理论底蕴与鲜明的实践特色;②基于“药性”指导临床合理用药实践,与中药临床的“毒”与“效”直接相关;③药物监测重视“毒”与“效”的辩证关系,关注“毒”与“效”的相互转化;④注重药物、机体与临床用药,源头质控、终端监测、过程预警,强调全程警戒。

药性”是中药药物警戒的特色,基于药性的认知,认识“性”“毒” “效”的相互关系,构建以“药性”为核心的中药药物警戒模式,遵循中医思维,符合临床实际,彰显中药特色,可使药性理论更好地为临床合理用药服务,为中药药物警戒实践的开展提供新思路,有利于整体、全面、科学地认识与评价中药的有效性与安全性。

基金项目:国家自然科学基金项目(81874349);国家中医药领军人才支持计划“岐黄学者”项目;第三批国家高层次人才特殊支持计划(万人计划)教学名师项目。

参考文献

[1] Zhang B. Pharmacovigilance of Chinese medicine (中药药物警戒)[M]. Beijing: People’s Medical Publishing House, 2015.

[2] Luo CG, Zhang RX. Discussion on problems of fuzi in large doses[J]. China Journal of Chinese Materia Medica (中国中药杂志), 2009, 34(18): 2423-2424.

[3] Yang HW, Liu M. Discussion on dizziness reaction in shanghai lun[J]. China Journal of Traditional Chinese Medicine and Pharmacy (中华中医药杂志), 2016, 31(12): 4947-4949.

[4] Jin R, Zhang B. A complexity analysis of chinese herbal property theory: the multiple expressions of herbal property[J]. Journal of Integrative Medicine(中西医结合学报), 2012, 10(12): 1321-1327.

[5] Zhang B, Zhai HQ, Lin ZJ, et al. Discussion on core composition of chinese medicine property from the perspective of three elements[J]. Journal of Beijing University of Traditional Chinese Medicine (北京中医药大学学报), 2007(10): 656-657.

[6] Zhang B, Jin R, Huang JM, et al. Establishment and practice of traditional chinese medicine property cognitive model based on three elements[J]. China Journal of Chinese Materia Medica (中国中药杂志), 2012, 37(15): 2344-2348.

[7] Zhang B, Lin ZJ, Zhang XM. Pharmacovigilance of chinese medicine: practice of cognition, application, prevention and rescue of drug toxicity[J]. China Journal of Chinese Materia Medica(中国中药杂志), 2017, 42(10): 2017-2020.

[8] Peng C, Xiao XH, Li S, et al. Research progress and frontier of integrated analysis of “toxicity” and “effect” of traditional chinese medicine[J]. Bulletin of National Natural Science Foundation of China(中国科学基金), 2017, 31(2): 176-183.

[9] Liu X, Zhang B, Liu XQ, et al. Different biological expression characteristics of pungent-hot and bitter-cold herbs on Yang-deficiency rats[J]. Chinese Traditional and Herbal Drugs (中草药), 2013, 44(10): 1295-1298.

[10] Li LZ, Chai YF, Xue CM, et al. Effects of fuzi rougui and xianmao on immune function and energy metabolism of rats in different state[J/OL]. Chinese Archives of Traditional Chinese Medicine (中华中医药学刊)(2020-11-05).[2020-11-05]. http://kns.cnki.net/kcms/detail/21.1546.R.20201104.1844.026.html.

[11] Wang N, Liu CF, Liu SM, et al. Effect of scutellariae radix on fever syndrome induced by dry yeast and its property-effect relationship between bitter and cold based on metabolomics[J]. Chinese Traditional and Herbal Drugs(中草药), 2013, 44(18): 2556-2562.

[12] Wu DX, Huo MQ, Hou N, et al. Nature-effect relationship research of traditional chinese medicine for promoting blood circulation and removing blood stasis based on nature combination[J]. China Journal of Chinese Materia Medica (中国中药杂志), 2019, 44(2): 205-211.

[13] Zhao Y, Zuo ZY, Liu X, et al. Documentary study on correlation between adverse reactions of chinese materia medica and their natures[J]. Chinese Traditional and Herbal Drugs (中草药), 2011, 42(2): 392-397.

[14] Wang XY, Miao LL, Xiong L, et al. Effects of heishunpian (Aconitum Carmichaelii) alcohol extracts from different origins on toxicity and heart rate of zebrafish[J]. Chinese Archives of Traditional Chinese Medicine (中华中医药学刊), 2021, 39(1): 172-174.

[15] Jin R, Zhang B. Analysis on complex characteristics of traditional chinese medicine property theory[J]. China Journal of Chinese Materia Medica(中国中药杂志), 2012, 37(21): 3340-3343.

[16] Xue CM, Zhang B, Jin R. Plasma concentration of curculiginis rhizoma on different states of clinical practice[J]. Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae (中国实验方剂学杂志), 2013, 19(21): 162-166.

[17] Zhang XM, Lin ZJ, Li F, et al. Study on dosage rules of aconitum herbs in oral prescriptions based on efficacy-toxicity relation[J]. China Journal of Chinese Materia Medica (中国中药杂志), 2018, 43(2): 205-210.

[18] Wei XY, Qiu ZD, Chen JL, et al. Research advancement in mechanisms of processing and compatibility for detoxication of Aconitums[J]. China Journal of Chinese Materia Medica (中国中药杂志), 2019, 44(17): 3695-3704.

[19] Shi L, Zhang B. Study on thoughts of poisoning rescue in “compendium of materia medica”[J]. Journal of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine (成都中医药大学学报), 2017, 40(2): 104-108.

[20] Li PJ, Deng Y, Man Q, et al. Progress in modern research on detoxification of glycyrrhizae radix et rhizoma[J]. Chinese Journal of Information on Traditional Chinese Medicine (中国中医药信息杂志), 2019, 26(3): 137-140.



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