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《传染病学史》札记:现代传染病学面临的挑战

已有 2164 次阅读 2021-5-11 18:43 |个人分类:医学史话|系统分类:科研笔记

二、现代传染病学面临的挑战

(一)新发传染病层出不穷

有学者[赵月峨,王淑兰,史套兴. 新发传染病出现的机制和影响因素分析. 解放军预防医学杂志,2008,26(3):157-159]指出:新发传染病出现的内在原因是源于出现新的致病微生物、发现新的病原微生物、来自动物的病原微生物、病原微生物致病性改变等。其主要表现形式为:①新种或新型病原微生物感染导致发生新的传染病;②发现原已存在的传染病病原体,包括原以为非传染性疾病因致病病原体的发现而被确认的传染病和新发现病原体的已知传染病;③来自动物的病原体感染人并致病;④原来极少发生或散发,近来出现流行的罕见传染病;⑤发病区域改变或明显扩大的区域性传染病;⑥原来临床症状较轻现在变得严重的疾病;⑦曾得到控制,但出现抗药性或重新流行的疾病;⑧出现了慢性病症。从传染病基本流行规律而言,影响新发传染病发生的因素主要为传染源的变异、疾病的传播途径及方式的改变和人类自身对疾病抵抗能力的改变 3个方面,其它因素如环境变化、社会生活等通过影响这3方面而发挥作用。

1. 新发传染病出现的机制

(1)新传染病产生机制:发生了变异,由以前未知的病原体、先前与人类疾病无关的病原体或病原体自身发生了遗传变异产生了新种或新型病原体,这些致病微生物首次/重新感染人类引发了新的传染病。

(2)新病原体进化机制:病原体的变异不断产生,而由于病原体繁殖很快,基因交换能力也很强,产生新的毒株也快。常见机制有点突变、分子内重组、基因配伍、重组突变、超突变、缺失突变、基因重排等。

(3)宿主调节机制:如流感病毒面对大量有免疫力的人群选择压力,只有通过不同程度的基因突变(或抗原漂移)才能生存,这种过程不断发生,导致流感经常出现地区性流行。细菌之所以引起疾病是因为其有毒力因子,毒力因子常见的有毒素、酶、克隆因子、细菌素、溶血素和细胞侵入及抗药性因子等。每一种细菌可拥有不止一种毒力因子。细菌间的毒力因子各不相同,通过质粒在受体细菌间转移,达到基因移动的目的,这是细菌应对环境变化的重要方式。人类正常细胞基因自我调节机制被动物病原体基因干扰而失控时,也导致人体基因内不同部位的密码子突变而致病,如朊病毒所致的人克-雅氏病。

2. 影响新发传染病出现的主要因素

除了病原体和宿主本身的原因之外,许多因素也影响新发传染病发生进程。影响新发传染病发生和出现的因素多样复杂,如环境变化、社会进步、经济活动、生活方式、卫生保健、基础设施、防制措施等,其影响新发传染病发生是众多因素共同作用或协同作用的结果。

(1)气候变化(图7-15):动物性传染病在自然界自然循环,当气候条件发生改变时,可能影响传染病的进化和传播。温度和湿度是疾病传播最重要的因素。蚊媒传播疾病的发生对气候变化敏感,气候的改变常常会导致媒介地理分布(如孳生地、水源、植被等)和数量(成熟周期、叮咬率、生存率等)的改变,影响病原体繁殖和传播,而影响疾病的发生及播散,许多重要传染病的发生主要取决于媒介对外部的气温和湿度的敏感性。如厄尔尼诺现象产生的气候变化,可能是登革热扩散的主要因素。气候变化引起海水温度和海平面升高可能使水源性传染病发生率升高。气候变化所致的人口迁移和对卫生设施破坏能间接影响疾病传播。恶劣气候对农业影响所致的营养不良,以及紫外线辐射增加对人体免疫系统的潜在改变,可能使人体对传染病的易感性进一步增加。

图7-15  气候变化与新发传染病的关系

图片来自:黄存瑞,邓诗舟. 气候变化下的新发传染病风险. 山东大学学报(医学版),20205810):8-12 

(2)社会因素:新发传染病的发生和出现还与社会因素有关。随着人类社会发展,如人口快速增长、城市化、大规模移民、战争和地区冲突、抗生素滥用等,大大促进了新病原体出现和传播的速度。

(3)经济活动:人类所从事的各种经济活动,如农业开发、伐木造林和工业化生产,会增加与野生动物接触的机会,也带来气候、洪水、干旱等环境的改变,对新发传染病的发生产生重要影响。贸易全球化使物流全球化,交通发达使海空运量大幅增加,沾染、污染或夹带了致病微生物、传播宿主的商品货物在全球范围内快速流动,有可能让某些传染病迅速传播,发生新的疫情。

(4)生活方式:影响新发传染病发生的复杂因素中,人类本身生活方式的改变,如生活电器化、性乱行为、吸毒、猎食野生动物、个人卫生习惯、国际旅行、户外探险等行为对于传染病向新的人群传播扮演着重要角色。

3. 新发传染病应对短板

(1)病原学确定仍存在困难:据报道[洪涛,王健伟. 我国传染病防治的现状与挑战. 中国实用内科杂志,2003,(12):705-707]在我国报告的传染病爆发疫情中,60%以上没有病原学证据,被定为不明原因性疫情,或是根本没有进行病原微生物调查,或是不具备分离新发现的病原微生物的技术和水平。在所有200多种有重要公共卫生意义的病原微生物中,只有沙眼衣原体和成人腹泻轮状病毒是由我国科学家首先分离鉴定的。再就是2013的H7N9禽流感病毒,中国科学家在1月内明确了新型流感的病原基因结构、分子特征和起源;2020年的SARS-CoV-2,在1周内阐明了其病原学特征。

(2)针对病原学的治疗药物和疫苗研制周期较长:新发传染病往往行踪不定,17年前,“非典”疫情来势汹汹,去时悄无声息,研发最快的SARS冠状病毒疫苗仅仅准备开展I期临床试验,就随着病毒的销声匿迹而研究告终。这次新冠病毒病(COVID-19)寄予“希望”的瑞德西韦,也曾经是为中东呼吸综合征(MERS)研究的新药(因为其疫情得到控制而下马),它只是在体外和动物模型中,SARS和MERS有一定活性。COVID-19 爆发1年来,截至2020年12月,虽然经过临床试验,瑞德西韦、Bamlanivimab、BaRICITINIB+瑞德西韦、REGN-Cov2、BNT162b2、mRNA-1273等药物相继获得紧急(EUA)批准,但疗效尚不尽人意(仍有51种抗病毒药物正在研究之中);全球在研疫苗共有214个,其中51个已进入临床研究(中国14个),进入Ⅲ期临床的有14个(中国6个,其中4个为灭活疫苗),预防效果与不良反应仍在验证之中。可见,对于疾病大爆发时期,尚无特效药物疫苗可用,紧急治疗措施主要采取对症和支持治疗。

(3)对政治文化的依赖:作为一种学术体系,现代传染病学只能在以国家为主导的公共卫生体系的框架下才能发挥其防控疫情的作用。不同的国家制度、文化价值观等等,与其成效密切相关。正在全球范围内的大规模流行的COVID-19,中国之所以能够取得如此重大的成功,极大地彰显了社会主义制度的优越性。回顾110年前的东北大鼠疫,之所以举世瞩目,也得益于东三省那个天时、地利、人和诸多因素,而非现代传染病学理论的一枝独秀。不过,1894年前在香港鼠疫中发现鼠疫杆菌及其相关研究成果,也是重要的前提。

(二)经典传染病僵持不下

表现在一些过去已经基本上控制了的传染病又卷土重来,如结核、梅毒等;一些慢性传染病缺乏根治方法,仍然需要长期用药才能控制病情。

1. 慢性传染病的博弈

在对慢性病毒性疾病的防治方面,由于缺乏根治方法,长期用药成为必然措施。如慢性病毒性肝炎,我国目前有1.03 亿病毒性肝炎患者,占全球的1/3,位居世界第一,慢性乙肝患者8 900万,防治形势仍很严峻[黄磊,李中杰,王福生,高福. 新中国成立70年来在传染病防治领域取得的成就与展望. 中华全科医学,2019,17(10):1615-1618,1748]。前期,我国专家在慢性乙型病毒性肝炎的致病和治疗方面做了大量工作。2014年,《Hepatology》杂志刊登了中国专家团队的论文,并将原解放军第 302医院的全景图作为当期的封面。但是,乙型肝炎抗病毒治疗仍然任重道远,其可及性还得大大加强。针对丙肝病毒的直接作用抗病毒药物(direct-acting antiviral agents,DAAs),虽然使丙肝的治愈已不再是奢望。但HCV 是高度变异的黄病毒科典型代表,HCV 变异产生不同基因型和亚型在临床的诊断、治疗以及预防上具有较大差异。即使在同一感染者体内,病毒也呈现多样化的趋势,准种的存在被认为是 HCV 病毒逃逸宿主免疫监控、建立慢性感染的主要原因,并直接影响疾病进程和药物治疗反应性,为衡量病毒感染性、评价病毒免疫逃逸能力、预测疾病进程的重要指标[周杨,Zulqarnain Baloch,夏雪山. 人类与病毒抗争的持久战: 2020 年度诺贝尔生理学或医学奖解读. 科学通报,2020,65(36):4182-4187]。

在HIV/AIDS 的防治方面,2004 年国家出台“四免一关怀”政策,有针对性地进行大规模的预防干预,开展“中国方案”的抗病毒药物剂量研究,抗病毒治疗标准也从早期的 CD4+T 淋巴细胞≤200 cells,改为了一旦确诊HIV感染,无论 CD4+T淋巴细胞水平高低,均建议立即开始治疗。虽然,2015年接受抗病毒治疗患者的病毒抑制率已达到约 91%,但仍然有一批患者的控制并不理想,值得进一步关注。

1964年,我国宣布基本消灭了性病。改革开放以后,由于人们生活方式及观念的改变,性病发病率开始逐年成倍升高。1981—1988年,性病年均增幅为129%,2009年在全国甲乙类法定传染病发病位次中,梅毒居第 3 位,淋病居第7位,2017年分别位居法定报告传染病的第5位和第9位。艾滋病是另一个迅速蔓延的性传播疾病。1985年,中国发现首例艾滋病患者,80年代后期逐渐在全国流行。至 2017年,全国现存活HIV感染者75.8万。近几年,全国平均每年新发 HIV 感染者在10万以上。而另外一个古老的传染病——结核,在我国仍呈现三高一低状况,即患病率高、死亡率高、耐药率高、递降率低。中国是世界上仅次于印度的结核病高负担国家。

2. 超级细菌的防控

抗菌药物耐药性的出现及发展是一种自然现象,近年来抗生素药物的长期使用及滥用大大加速了这一进程,越来越多的细菌从敏感菌逐步发展成耐受多种抗菌药物的超级细菌[李晓杰,宋旭. 超级细菌及其防治策略. 科学,2020,72(3):40-43+4]。

在过去的几十年里抗菌药物的广泛使用,尤其是抗生素药物的滥用给细菌带来了严峻的生存压力,适应能力极强的细菌通过遗传物质及结构组成成分的改变等,逐步发展成为单耐药菌、多耐药菌、泛耐药菌,甚至全耐药菌。超级细菌可携带一种或多种抗性基因,其耐药性可通过质粒、转座子和噬菌体等在不同菌属之间水平传播。它们的增殖方式与普通细菌一样,只要条件适宜,就可通过分裂方式大量繁殖后代,并可通过空气、水等媒介四处扩散。许多研究表明,细菌获得耐药性后,其侵袭力、毒力无变化,不会改变自身致病性,也不会产生新的感染类型,但由于常用抗生素对其无效,可能会导致感染者病死率的大幅提高,且病程和治疗时间也会显著延长,大幅增加治疗成本。2017年,世界卫生组织(World Health Organization,WHO)列出了12 种对人类健康威胁最大的耐药菌名单,其中鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌被列为“极大危害”级别(表7-)。统计数据显示,全球每年有 200 万人感染铜绿假单胞菌,9 万人因此死亡。现在每年有超过 100 万人因感染各种耐药菌而死亡,WHO 警示:如果这个情况得不到有效控制,那么到2050年,全球每年因感染耐药菌而死亡的人数将飙升至1000万。

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细菌的耐药机制非常复杂,而且一种耐药菌株可同时具有多种耐药机制。细菌耐药性从遗传角度分为可遗传耐药性和不可遗传耐药性两种。其中具有可遗传耐药性的超级细菌分为组成型和诱导型,其耐药机制主要包括:①产生灭活酶或钝化酶,使抗菌药物失活或发生结构改变;②抗菌药物作用靶标的改变或数目改变,从而阻止抗菌药物的结合;③通过主动外排作用将药物泵出菌体;④菌体改变自身胞壁通透性,阻止抗菌药物进入;⑤菌体分泌胞外多糖蛋白复合物,将自身包绕形成被膜阻隔抗菌药物。不可遗传的耐药菌是指能耐受致死浓度的抗菌药物而不产生遗传性的菌体,它们通常被称为持留菌,是目前临床上细菌感染治疗失效的主要原因之一。

在 20 世纪药物发展波澜壮阔的历史里,没有哪一类药物比抗生素拯救过更多人的生命。尽管从青霉素的发现至今已有数千种抗生素被报道,但临床上常用的抗生素只有几百种,且随着细菌耐药性的不断增强,一线抗生素不断失效,目前可使用的或正在开发中的新型抗生素,特别是用于对付革兰氏阴性细菌的药物寥寥无几。因此,人们迫切需要寻找到能够代替传统抗生素的药物,这使得抗菌肽受到广泛的关注,抗菌肽的发现也为人类战胜耐药微生物带来了新的契机。

细菌疫苗作为抗菌感染的预防性生物制品,同样受到人们关注。尽管目前国际上各大生物医药公司,包括默克(Merck)、辉瑞(Pfizer)、诺华(Novartis)、葛兰素史克(GSK)等都在加紧开展针对超级细菌的疫苗研究,但由于细菌群体众多且变异率高,大大增加了疫苗开发的难度。例如,ICU 病房中感染率最高的鲍曼不动杆菌在细胞壁没有脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)时同样可以存活,由此针对此类细菌 LPS 开发的疫苗将不能起到有效的预防作用。近 20年来,由欧美国家研究的 9种金黄色葡萄球菌疫苗、4 种铜绿假单胞菌疫苗虽然分别进入了Ⅱ、Ⅲ期临床试验,但最终均宣告失败。

在与抗生素耐药性感染的斗争中,噬菌体作为一种能杀死细菌的病毒,在其发现之初便被东欧医学界用来治疗细菌感染。噬菌体疗法是一种存在已久的抗菌方法,但前期由于技术障碍、监管混乱、细菌裂解后毒性物质残留等原因,导致人们忽略了对它的深入研究。近年来鉴于耐药菌的频频出现,抗生素在抗感染领域面临前所未有的挑战。

遏制细菌耐药问题是一项系统工程。由于旅行和贸易的全球化,抗菌药物耐药性可以在数小时内传向世界各地,毫无边界可言,因此有效遏制全球范围细菌耐药的蔓延需得到各国政府和国际机构的高度重视。我们应加强与其他国家和国际组织的合作与交流,在细菌耐药性监测与风险评估、抗菌药物管理、防控策略制定、新型技术产品研发等方面进行广泛协作,促进分享,在这场抗击超级细菌危机的战役中发挥重要作用。

超级细菌的出现给人类文明进程带来了新的挑战,超级细菌本身并不可怕,真正的威胁是新的超级细菌不断产生。因为它们会对更多新的抗生素产生耐药性,而一种抗菌药如果出现了耐药菌,最理想的办法就是开发并使用另一种新抗菌药,但现实情况是,当前开发一种新抗菌药一般需要 8~10 年,而细菌产生耐药性只需要二三年,即抗菌药物的研制速度远不及耐药菌的产生速度。因此,结合抗菌新药研发及实施有效防控措施以抵抗超级细菌刻不容缓,只有在治疗超级细菌感染的基础上,严格控制抗菌药物滥用,缓减细菌耐药的发展,才能为全人类战胜超级细菌增添希望。



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