（三）抗生素时代

青霉素的成功，开启了抗生素的黄金时代。1943年，还在读博士的艾伯特·斯卡兹（Albert Schatz，1920-2005）在美国发现了链霉素（他与导师瓦克斯曼之间因为发现权的争议，被称之为诺贝尔奖授予史上的著名公案）。1945年，意大利药理学家朱塞贝·布罗楚（Giuseppe Brotzu，1895-1976）发现了和青霉素机理类似的头孢菌素。在随后的两年里，广谱抗生素四环素和氯霉素被发现并应用到临床上。50年代又目睹了红霉素、甲氧西林的开发和使用。

磺胺药、青霉素和其它后续的抗生素使人类第一次可以治愈由细菌感染的疾病。人们的平均寿命大幅提高。仅以美国为例，从1938年到1956年，儿童疾病的死亡率下降了90％以上，人口平均寿命增加了10年以上。人口学家把这段时期称为“死亡率转变的重大拐点”。青霉素和其它抗生素创造了“现代医学奇迹的奇迹”。

1. 瓦克斯曼制造的土壤淘金旋风

如果说青霉素传奇中充满了偶然、机遇和幸运这些词汇，那么瓦克斯曼完全是另外一种风格。

瓦克斯曼是个土壤微生物学家，自大学时代起就对土壤中的放线菌感兴趣，1915年他还在罗格斯大学上本科时与其同事发现了链霉菌——链霉素就是在后来从这种放线菌中分离出来的。人们长期以来就注意到结核杆菌在土壤中会被迅速杀死。1932年，瓦克斯曼受美国对抗结核病协会的委托，研究了这个问题，发现这很可能是由于土壤中某种微生物的作用。1939年，在药业巨头默克公司的资助下，瓦克斯曼领导其学生开始系统地研究是否能从土壤微生物中分离出抗细菌的物质，他后来将这类物质命名为抗生素。

瓦克斯曼领导的学生最多时达到了50人，他们分工对1万多个菌株进行筛选。1940年，瓦克斯曼和同事伍德鲁夫分离出了他的第一种抗生素——放线菌 素，可惜其毒性太强，价值不大。1942年，瓦克斯曼分离出第二种抗生素——链丝菌素。链丝菌素对包括结核杆菌在内的许多种细菌都有很强的抵抗力，但是对人体的毒性也太强。在研究链丝菌素的过程中，瓦克斯曼及其同事开发出了一系列测试方法，对以后发现链霉素至关重要。

功夫不负有心人，1944年，他发现了一种新抗生素——链霉素，它是由灰色链霉菌产生的。在当时看来，它是青霉素一种非常理想的补充。青霉素作用于革兰氏阳性菌，链霉素则作用于革兰氏阴性菌以及青霉素无效的分枝杆菌。而且这两种抗生素之间无交叉抗药性。因此，在用于治疗时万一出现了抗药菌株，两种抗生素彼此交替使用上述微生物就会成为敏感菌株。链霉素发现的更重要的意义是它改变了结核病的预后。采用链霉素乃是结核病治疗中的一场革命。它宣告了无特殊治疗只能靠卧床静养和一般支持治疗的结核病治疗时代的结束。由于已经有了青霉素的生产经验和设备，很快即能大量生产，链霉素迅速成为风靡一时的另一类重要的抗生素。同时也极大地鼓舞了人们研究抗生素的信心。

瓦克斯曼的成就引起人们在世界范围内寻找土壤微生物所产生的其它抗生素，于是开始了大规模筛选抗生素的时代。这些工作也受到许多大制药公司的资助。霎时间，许多科研工作者纷纷来到污水沟旁、垃圾堆上、沃野之中，采集样本，筛选菌种。在短短的一二十年间，相继发现了金霉素（1947），氯霉素（1948）、土霉素（1950）、制霉菌素（1950）、红霉素（1952）、卡那霉素（1958）等。这些抗生素的间世，使当时的细菌性疾病与立克次体病得以成功的治疗，使人的寿命显著延长。也正是在这一时期，抗生素研究进入了有目的、有计划、系统化的阶段。并建立了大规模的抗菌素制药工业，生产方法亦工业化。

2. 结构修饰推动抗生素进一步发展

20世纪50年代末，分离出青霉素主核6-氨基青霉素烷酸（6-A-PA），并由此出发经结构修饰获得了耐酸可口的丙匹西林，耐青霉素酶的甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林，广谱的氨苄西林、阿莫西林，对绿脓杆菌亦有效的梭苄西林、磺苄西林、哌拉西林和抗革兰阴性菌的美西林等多个系列有特色的半合成青霉素，有效地弥补了天然青霉素的缺陷。

继而又得到头孢菌素主核7-氨基头孢烯酸（7-AVA），经结构修饰，头孢菌素已由第一代发展到第三代，抗菌谱陆续扩展，抗革兰阴性菌活性不断增强，对β-内酰胺酶的稳定性也愈加提高，第四代头孢菌素又增强了抗革兰阳性菌活性。其他类抗生素结构修饰也取得了进展：阿米卡星、萘替米星、阿斯米星、地贝卡星等的问世，部分克服了氨基糖苷类抗生素的细菌耐药问题。

罗红霉素、阿奇霉素、克林霉素、泰利霉素等的出现，解决了大环内酯类对酸的不稳定问题。四环素、林可霉素、利福霉素、等的结构修饰物多西环素、米诺环素、克林霉素、利福平等，都大大改善了原抗生素的抗菌与药物动力学性能。

20世纪70年代，β-内酰胺类抗生素得到了进一步发展，发现了超广谱的碳青霉烯、青霉烯和结构特殊的氧青霉烷、单环β-内酰胺等类抗生素，经过结构修饰，已陆续将亚胺培南、氨曲南、美洛培南、法洛培南、益他培南等推向临床应用。

为了控制耐药菌感染，开发出β-内酰胺抑制剂克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦与β-内酰胺类抗生素的复合制剂，还对早年发现的抗生素进行了结构修饰，筛选对现有抗生素耐药性革兰阳性菌有效的新链阳菌素Synercid。

近年来，随着广谱抗生素、甾体激素、抗癌药物、免疫抑制剂的应用，艾滋病的流行，深部真菌感染的发病率与死亡率逐年增加，各国更加重视抗真菌抗生素的筛选，发现近20系列化合物，由其中脂肽类化合物经结构修饰的卡帕芬净与米卡芬净已经上市，抗生素结构修饰为寻找新抗生素开辟了有效途径。

3. 抗生素的种类

目前，抗生素类药物广泛地应用于各种感染性疾病，其品种繁多，下面列举一些市场上有售和医院中常用的品种，可分为十大类。

（1）β-内酰胺类这是品种最多、用得最多、最广的一类此类包括两部分。①青霉素类，常用的品种有青霉素钠、青霉素钾、氨苄西林钠、阿莫西林、哌拉西林、青霉素 V 钾等。②头孢菌素类，常用品种有头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑啉钠、头孢拉定、头孢哌酮钠、头孢他啶、头孢曲松钠等。

（2）氨基糖甙类常用品种有链霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、妥布霉素、新霉素、大观霉素、小诺霉素等。

（3）四环素类四环素、土霉素、多西环素、米诺环素等。

（4）大环内酯类常用品种有红霉素、琥乙红霉素、罗红霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、阿奇霉素、克拉霉素、吉他霉素等。

（5）氯霉素类常用的品种即氯霉素。

（6）林可霉素类林可霉素、克林霉素。

（7）其他主要抗细菌的抗生素常用的有去甲万古霉素、磷霉素、卷曲霉素、利福平等。

（8）抗真菌抗生素常用的品种有两性霉素B、灰黄霉素、制霉菌素、克念菌素等。

（9）抗肿瘤抗生素常用的有丝裂霉素、阿霉素等。

（10）有免疫抑制作用的抗生素如环孢素。

抗生素被誉之为“医学王冠上的明珠”（The Crown Jewels of Medicine）。以青霉素和链霉素的发现应用为代表的抗生素，已经形成了一棵巨大的产品树（图6-18，表6-3）

图6-18   抗生素产品树

4. 重返“黑暗时代”？

医学史家喜欢把抗生素大量使用前的时代，称为黑暗时代，那时候可以轻易致人于死地的，感染性和传染性疾病众多。然而，今天有人已经开始警告黄金时代即将结束，如果我们还像败家子般肆意“挥霍”抗生素的话，重返黑暗时代并非危言耸听。事实上，今日的葡萄球菌引起的感染，如果使用最初发现的青霉素来治疗，治愈率将会下降到1%，换句话说最基本的青霉素，事实上已经彻底的失去了从前传奇般的疗效。现在的葡萄球菌早已获得了对抗青霉素的能力。其实青霉素应用不到10年，细菌对青霉素的抗性就开始迅速增长，让有识之士感到恐慌。半合成抗生素的出现，从某种程度上来说就是应对青霉素危机的无奈之举。

各种因细菌导致的感染性和传染性疾病已经有卷土重来的趋势，其中肺结核表现得十分突出，比如就美国纽约结核病人统计数据而言，三分之一以上的结核病人是由抗一种抗生素的抗药性结核菌所致，抗两种或两种以上抗生素在新病例中占3％。如果你感染的是多抗药性结核菌，那么你只有50％的生存希望，这已经与抗生素发现前的状况相一致。美国曾经希望在2010年彻底消灭结核病，然而现在的现状则是发病率的逐年攀升。

日月如梭，光阴荏苒。时间到了21世纪，抗生素抗性成为威胁人类生存的最大危机之一。细菌繁殖快，突变也快，而且它们之间可以交换对生长有利的基因。从这点来说，出现对任何抗生素产生抗性的病菌只是早晚的事。但抗生素的滥用，尤其是在农业和养殖业中的大规模使用，加速了这一过程。而对我们更为不利的是，今天新开发的抗生素寥寥无几。由于经济的原因，各大制药公司没有足够的动力去开发新的抗生素。开发任何新药都耗资耗时，但抗生素上市后，或由于开处方时的严格限制而销量受到影响，或由于抗性病菌的出现和蔓延而很快失去使用价值。没有国家的政策支持，药厂连研发的成本都收不回来。

如果任由抗生素抗性的继续恶化，人类很有可能进入后抗生素时代，在100年后再次对病菌感染无能为力。这是危言耸听吗？这是“醒世恒言”！

尽管如此，专家仍在努力。目前，除继续致力于筛选具有新化学结构、新作用机制或新作用靶位，对耐药菌有效的抗生素之外，还要注意寻找提高与保护抗生素效能的物质，如抗生素增效剂、抗生素酶抑制剂、抗生素渗透性增强剂、和外排泵抑制剂等，并注意开发增强机体防御机能和衰减微生物病原性的物质。

（四）抗菌药简史

除抗生素之外，人们早已利用其他来源的天然化合物与合成化合物治疗各种微生物感染。1871年提取出吐根碱用于抗阿米巴痢疾；1882年合成8-羟基喹啉衍生物喹碘仿，30年后用于治疗阿米巴痢疾；1907年，Ehrlich系统地研究了合成化合物砷凡纳明，1910年用于治疗梅毒；1932年，Domagk发现偶氮染料百浪多息具有抗菌作用，1935年，Trefouel确认百浪多息在体内代谢成对氨基苯磺酰胺（磺胺）而发挥抗菌作用，继而开发出一系列具有不同性能的磺胺类抗菌药。此后，合成抗菌药有了重大发展：

（1）磺胺类抗菌药：1938年出现磺胺吡啶、磺胺甲基吡啶、磺胺二甲基吡啶与磺胺异噁唑；1940-1944年间，有磺胺嘧啶、磺胺甲基嘧啶、磺胺二甲基嘧啶与磺胺异噁嘧啶，其后又有磺胺噁唑（SMZ，新诺明，1959）磺胺地索辛（SMD，1959）和磺胺多辛（SDM，1960）等相继临床应用。

（2）抗麻风药：1939年发现氨本砜。

（3）硝基呋喃类抗菌药：1944年发现5-硝基呋喃衍生物具有抗菌活性，随后有呋喃西林（1947）、呋喃妥因（1952）、呋喃唑酮等相继上市。

（4）抗结核药：1946年发现氨硫脲（TBI）与对氨基水杨酸（PAS），继而出现异烟肼（1952）、乙硫异烟胺（1956）、吡嗪酰胺（1957）与乙胺丁醇（1961）等抗结核药。

（5）硝基咪唑类抗菌药：1959年肯定甲硝唑疗效，随后开发出奥硝唑（1964）、替硝唑（1982）等抗厌氧菌药物。

（6）喹诺酮类抗菌药：1962年发现萘啶酸，1973年出现吡哌酸等第二代喹诺酮，1977年出现第三代喹诺酮诺氟沙星，继而出现培氟沙星（1979）、依诺沙星（1979）、氧氟沙星（1981）、环丙沙星（1982）、洛美沙星（1990）、托氟沙星（1991）、芦氟沙星（1992）、氟罗沙星（1992）、左氧氟沙星（1994）、莫西沙星（1999）与加替沙星（1999）等一系列疗效优异的抗菌药。

（7）唑类抗真菌药：1967年发现克霉唑，继而出现咪康唑（1969）与酮康唑（1976）等15种抗真菌药。1988年，三唑类抗真菌药氟康唑与伊曲康唑上市，明显改进了真菌感染的治疗，2002年又有伏立康唑的临床应用。

（8）烯丙胺类抗真菌药：1981年发现奈替芬具有抗真菌作用，随后有特比萘酚（1991）与布特萘酚（1992）等抗真菌药上市。

（9）其他合成抗真菌药：先后发现氟胞嘧啶（1957）、托萘脂（1962）、环吡酮胺（1981）与阿莫罗芬（1991）等抗真菌药。

（10）噁唑烷酮类抗菌药：2000年，利萘唑酮上市，用于治疗现有抗生素耐药的革兰阳性菌感染。

抗菌药物的创新，是人类与细菌类微生物较量的转折点。在不到100年的发展历程中，曾经有过欢呼，有过憧憬，但细菌的顽强性让我们重新意识到，人类前进的道路上仍然充满坎坷。不过，抗菌药物的发展史，无数科学家的努力仍然值得我们骄傲和自豪（图6-19）。

图6-19  抗菌药物发展史[图片来自张致平.首都医药，2004，（1）：37]

三、承先启后的抗病毒药物（未完待续）