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四环素:第一种通过改变结构的新型抗生素

已有 4313 次阅读 2021-1-29 20:14 |个人分类:医学史话|系统分类:科普集锦

 劳埃德·科诺菲尔(Lloyd Conover,1924-2017)是一名化学家,他研制出了一种后来被广泛应用的抗生素,这项具有突破性的发明就是四环素,是最有效的抗生素之一。它的发现,彻底改变了抗生素开发的方式。

1950年,科诺菲尔在位于布鲁克林的辉瑞公司开始了他的研究。青霉素的发现成功遏止了第二次世界大战战场上的感染,制药公司因此竞相研究新的抗生素。最早发现的抗生素大多由生长在土壤中、或以腐烂水果为食的微生物在自然条件下生成的化学物质。

当时,并没有科学家想到有可能改善抗生素的特性。他们认为在进化的过程中,抗生素是微生物得以生存的终极武器。科诺菲尔博士却对两种自然生成的抗生素产生了兴趣。除两个原子外,这两种抗生素在化学成分上完全相同。在科诺菲尔看来,这两个原子的存在并没有什么道理。每一种抗生素都有一个氯原子和一个氧原子,而这两个位置本来应该是氢原子。如果把它们都换成氢原子,会不会使药效增强呢?

通过常规的化学操作,他将一种抗生素的氯原子替换成了氢原子,从而得到了一个更为稳定的分子。他只有一名助手,在 1992 年接受《克利夫兰老实人报》(The Plain Dealer of Cleveland)采访时他说:“如果失败了,我们不希望有其他观众在场。”

替换的结果就是四环素,相比用来提取它的药物来说,这种强效抗生素的副作用很小。科诺维尔写道:“这就证明,通过对物质的调整可以制造出更优秀的药品。”

实际上,如今所有的抗生素都是半人工合成的,这也就是说,通过物质改造,这些抗生素能够对抗更多种感染并减轻副作用。

四环素对众多致命的感染都有效果,其中包括能导致食物中毒的沙门氏菌,引起血液、皮肤和泌尿感染的细菌、淋病、肺炎以及链球菌感染。

这种抗生素受到了饲养猪和鸡的农夫的青睐,因为它可以促进生长并减少密集养殖造成的相互感染。果农也在果园喷洒四环素,用以防止火疫病等疾病。

虽然四环素获得了商业上的成功,但却引来了无数专利上的麻烦。有三家制药公司都表示他们的科学家在科诺维尔之前发现了四环素,只不过他们的专利申请晚于科诺维尔。辉瑞给竞争者们颁发了使用许可,以此来解决争端。联邦政府质疑说,在专利权合法的基础上,这种授权是一种反竞争行为。

科诺维尔 1984 年发表在《研究管理》(Research Management)期刊上的文章中写道:“这让我有了第二份事业:写证词和出庭作证。”

他还写道,在科学会议上,他对于那些认为他的专利申请是个错误的同行们感到十分寒心。1982 年,也就是科诺维尔教授发明四环素的三十多年之后,费城一个联邦上诉法院肯定了这项专利,由此他们的授权协议也合法了。

上诉结束之后,四环素的大量使用让多种细菌对抗生素产生了抗药性,也降低了四环素对抗多种感染的药效。

四环素依然广泛用于治疗青春痘和寄生虫病,如莱姆病、洛杉矶山斑疹热和 Q 热病。为了控制细菌产生抗药性,许多欧洲国家和美国目前都抵制非治疗性四环素在农业中的使用。

科诺菲尔博士一生都在辉瑞公司做研究工作。他协助完成了噻嘧啶和甲噻嘧啶的研发工作,这两种药物都用来治疗寄生虫病的感染。科诺菲尔也因此从公司的高层升至农业产品研发部的高级副总。他在 1984 年退休。



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