资料来源：刘昌孝，王玉丽，伊秀林. 后疫情时代抗感染药物的发展. 中国抗生素杂志，2021，46（1）：1-10

摘要：21世纪已产生三次冠状病毒事件，分别是2003年SARS、2015年MERS和2020年新型冠状病毒暴发性流行而危及世界，疫情形势让我们看到抗感染药物和疫苗研发的重要。本文从全球抗感染药物研发和产业现状入手，看到近年来全球抗感染药物呈现以下特征：虽然抗病毒药物销路猛增，但目前尚无对冠状病毒感染有效药物，疫苗进展可待。而抗生素发展缓慢和细菌耐药形势严峻，世界关注创新抗感染药物的发展。新型冠状病毒防控成为世界问题，结核病防控形势严峻和艾滋病防控任务繁重。我们需要分析新时代带来药物研发的机遇与挑战，做好医药创新研究开发。为此，我们需要构建促进生物医药发展新格局、进行大数据时代药物研发，重视创新研发的科学性，以研发安全有效的新产品来共筑传染性公共卫生体系。

2020年是世界不幸的一年，新型冠状病毒在全世界各地暴发，对世界人民的生命和经济造成巨大影响。中国政府重视疫情防控，“人民至上，生命第一”使得生产生活秩序快速正常。但全球疫情蔓延态势严重，呈现全球化的暴发的特征。截止2020年12月10日，根据世界新冠病毒疫情形势图 [1]，全球总确诊数超过7000万人，死亡数超过150万人。

21世纪已产生3次冠状病毒事件：2003年SARS、2015年MERS以及还在危害世界的2020年新型冠状病毒大暴发。3种冠状病毒都有很强的传染性，SARS致死率为10%，MERS接近30%，新冠病毒均值大概在1~2%。对于此次疫情防控，我国实施“四早”（早发现、早隔离、早确诊、早治疗）和发挥中西结合处置优势，很快控制住疫情蔓延。至今世界极少有特效药物获得批准用于治疗，有效防控的疫苗，有的处于临床试验阶段，有的以“有条件”批准用于预防。正如时代周刊将2020年认为是从未有过的最糟糕的一年。在2020年，随着新冠病毒疾病（COVID-19）疫情蔓延，对有关国家的政治生态、社会经济发展造成明显冲击，在短期内带来的影响不可忽视。新冠肺炎疫情已在全球扩散。世界卫生组织（WHO）总干事谭德赛表示，COVID-19疫情是一场全球性危机，需要全球各国做出积极应对。谭德赛在新闻发布会上说：“该病毒已蔓延到如此多的国家，大流行的威胁已变得非常现实”，需要国际合作共同控制疫情流行。

受新冠肺炎疫情影响，全球经济受到重创，而且COVID-19疫情对全球经济造成的破坏和损失尚未结束。据《经济日报》报道，国际货币基金组织（IMF）2020年4月14日发布的最新世界经济展望报告显示，估计此次疫情在2020-2021年对全球GDP的累计损失达到9万亿美元 [2]。2020年新冠疫情开始席卷全球，疫情改变人们的生活和交往方式，仿佛停止键在按下与启动之间交替，伴随世界人民的生活，成为一种常态。然而即使面对疫情，中国积极抗疫同时并没有减缓发展的脚步，继续彰显大国与强国的实力，GDP引领亚洲、出口逆势增长、国内外资企业持续加大投资。本文将就后疫情时代的抗感染药物的发展问题予以讨论。 2020年12月9日， WHO发布了《2019年全球卫生估计报告》，从中可以看到抗感染药物的需求并未解决。因此，在此讨论一些读者关注的抗感染药物发展现状和机遇与挑战问题。

1  传染性疾病仍然是低收入和中等收入国家的一大挑战

早在2003年SARS暴发之前，2002年WHO就曾发布过“全球十大健康威胁”，包括体重不足、不安全性行为、高血压、烟瘾、酗酒等不健康的行为习惯和方式占据了主要地位。时隔17年的现在，WHO再次公布了2019年全球十大健康威胁是流感、细菌耐药、埃博拉、登革热、艾滋病、疫苗等，和感染密切相关的多种疾病和行为，以绝对优势占据了前10位中的6个。与2002年相比，变化可谓“天翻地覆”，彻底颠覆和逆转了大家对以往健康威胁的认知。面对艾滋病病毒感染的现实，世界卫生组织将与各国合作，以使更多的艾滋病病毒感染者了解自己的状况并接受治疗。2018年12月宣布新的防控指南，由世卫组织和国际劳工组织支持各公司和组织在工作场所进行艾滋病毒防控行动。2020年12月9日WHO发布《2019年全球卫生估计报告》，公布2000—2019年全球十大死因。虽然全球传染病死亡总人数下降，但传染性疾病仍然是低收入和中等收入国家的一大挑战[3] 。

（1）2019年，肺炎和其他下呼吸道感染是最致命的传染病，为第4大死因。与2000年相比其感染造成的死亡人数减少了近50万。这与全球传染病死亡百分比普遍下降趋势相一致。

（2）艾滋病是2000年第8大死因，到2019年，降至第19位。这是过去20年来对其预防、检测和治疗的结果。现在艾滋病还是非洲第四大死因之一，其死亡人数下降了一半以上，从2000年死亡人数100多万人降至2019年的43.5万人。

（3）结核病（TB）已不是全球前10大死因。从2000年第7位降到2019年的第13位，全球死亡人数减少了30%。但在非洲和东南亚区域还处在十大死因之列（非洲第8大死因、东南亚区域第5大死因）。

（4）新数据显示，传染病仍然是低收入国家的严重疾病，例如疟疾（第6位）、结核病（第8位）和艾滋病（第9位）。WHO多份报告显示，近年来艾滋病、结核病和疟疾等传染病防治总体进展缓慢。

2  全球抗感染药物研发产业现状

2.1  抗生素

根据全球抗感染药物（http://www.chemdrug.com/）市场现状分析，全球抗感染药物销售额约占药品总销售额15%左右，占全球药品销售额第二位。其中，抗生素的市场份额最大；抗病毒药第二位；抗真菌药第三位；之后则为疫苗和抗原生动物药等[4]。近年来抗感染药物的全球市场呈以下5个特征：（1）抗病毒药物销路大增；（2）抗耐药菌株抗生素市场有发展前景（特别是β-内酰胺酶抑制剂）；（3）抗真菌药物市场稳步发展；（4）近几年喹诺酮类和大环内酯类抗生素的销售额在上升，四环素和氨基糖苷类抗生素逐渐下降；（5）近年来，一些新产品或新产品配方不断进入市场，已对多重耐药性病原体感染治疗有效，值得重视[4]。这些市场特点也反应了治疗需求的变化。

2.2  抗病毒药物

现有抗病毒药物以治疗艾滋病和病毒性肝炎为主。根据病毒mRNA生成机制的不同，常用治疗艾滋病、病毒性肝炎、流感、疱疹等4类药物。

COVID-19疫情对全球生活与社会运转产生重大影响。少数抗病毒药物（如瑞德西韦）对此病毒感染有一定疗效。而我国采用中药和中西结合疗法更具特点，并为世界公认。

近30年，抗病毒药物取得了多项重大突破性进展，特别是在对抗慢性病毒感染上，深刻地改变了广大患者的生活方式。近30年获批的抗病毒药物中，艾滋病药物数量最多，其次是丙型肝炎病毒（HCV）和乙型肝炎病毒（HBV）药物，另外还有治疗流感和巨细胞病毒（CMV）的药物获批（表1）治疗流感和呼吸道合胞病毒（RSV）等呼吸道感染疾病的相对较少，HCV已经有良好的治愈方案，在研药物数量已大幅降低。

表1  近30年（1987—2017）研发的抗病毒新药

近30年，抗病毒治疗药物有两个以上药物的组合物（复方）上市品种呈现两个高峰期，第一次是1996—1997年艾滋病鸡尾酒疗法药物的大量获批，第二次是2011—2017年治愈HCV的系列药物的获批。获批的药物中，小分子药物占绝对主导地位（90%）。用于治疗艾滋病、乙型和丙型肝炎的药物占90%，治疗急性病毒感染的药物仅5个（4个抗流感药物，1个抗RSV药物 [5] 。

2.3  在研发抗病毒药物和免疫治疗产品情况

抗病毒药物的基础科研对其研发至关重要。基础科研为抗病毒药物研发提供了理论基础和创新药研发的动力。X射线晶体衍射对病毒蛋白结构的解析，为基于结构的药物靶点的发现提供了大量有价值的证据。HIV整合酶结合子的晶体结构研究引导了新型变构抑制剂的发现。HCV体外复制系统的开发也充分反映了基础研究的重要性，在HCV被分离和鉴定后的数十年间一直没能成功建立HCV体外复制系统，不适于筛选新药，其发展缓慢。直到发现JFH1病毒株，成功使HCV能在体外正常复制，形成为药物筛选和系统研究的研究平台。随着病毒学和免疫学以及细胞信号通路研究的不断深入研究，大量相关的靶点被发现，为新药开发奠定了基础。衣壳抑制剂是在研HBV药物的主要类别之一，衣壳抑制剂能加速HBV核衣壳蛋白的组装，导致无基因组空衣壳的产生，并降低cccDNA的量。目前有10个该类药物在进行临床试验。我国研发抑制cccDNA的新药Y101也处于临床II期之中。目前处于在研发的产品见表2。

表2  在研发的抗新冠病毒等6类病毒的药物品种

抗新冠病毒药物和疫苗研发更是全世界关注的热点，截至2020年12月，全球在研疫苗共有214个。其中51个已进入临床研究（中国14个），进入Ⅲ期临床的有14个（中国6个，其中4个为灭活疫苗）。由于灭活疫苗与天然病毒结构最接近，应用以后产生较强免疫应答效应、安全性高的优势。具有生物学稳定性，方便在2~8℃冷链运输。

3  药物新组合物研究

3.1  抗病毒药物组合治疗研究

自1997年第一个联用药物获批以来，联用药物获批的比例越来越高，组合物研究（鸡尾酒疗法）也是提高疗效和降低或延缓耐药性的有力措施。联合疗法占比越来越高，现有药物的联用组合已成为抗病毒药物临床创新的重要方式。有利于调整药物的给药频次、增加患者用药依从性。通过延长药物半衰期，改变制剂和降低副作用等。

新型抗病毒疗法逐渐兴起。除了传统的聚合酶和蛋白酶抑制剂，核酸药物，细胞进入抑制剂，核衣壳抑制剂和靶向宿主细胞的药物也越来越多地出现在各大制药企业的研发管线中。通过不同机制的药物共同抵抗病毒，将更容易达到清除病毒感染的终极目标。

Dovato [9]（多替拉韦/拉米夫定片）是葛兰素史克开发的一种艾滋病鸡尾酒疗法，已于2019年在美国和欧盟获批上市。2015年在中国获批联合其它抗逆转录病毒药物治疗人类HIV感染的成人和年满12岁的儿童患者。该药在美国获批的适应症为无逆转录病毒治疗史且对Dovato中任一组分均无已知耐药性的HIV-1成人感染者，这是FDA批准的首个完整的一日一次一片的方案。多拉韦林片（doravirine [10] ）是由默沙东（MSD）公司开发的一种每日一次的口服创新非核苷逆转录酶抑制剂。

依非韦伦（efavirenz [11] ）与拉米夫定（lamivudine）/替诺福韦（tenofovir disoproxil fumarate）组合物片是迈兰制药公司开发的一种三联组合疗法品种，主要用于艾滋病的治疗，美国FDA已批准该三联组合疗法的两个治疗方案获批上市，一为SymfiLo[12]（依非韦伦/拉米夫定/富马酸替诺福韦二吡呋酯分别为400，300和300mg）的片剂，获批治疗体重至少35kg的成人和儿童HIV-1感染者；另一为每日一次单片剂方案Symfi [13] （依非韦伦片，含拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯各300mg），用于治疗体重至少40kg的成人和儿童HIV-1感染者。

3.2  抗生素组合治疗研究

甲苯磺酸奥玛环素（Nuzyra [14]，omadacycline）是一种新型四环素，其设计旨在克服四环素耐药性，并具有广谱抗菌活性，包括革兰阳性菌、革兰阴性菌、非典型病原体和多种耐药菌株。该药最初由再鼎医药的合作伙伴Paratek Pharmaceuticals进行开发，于2017年获得了该药在大中华地区（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）的独家开发和商业推广许可。

Nuzyra于2019年2月在美国上市，作为每日一次的口服和静脉注射抗生素用于治疗罹患社区获得性细菌性肺炎及急性细菌性皮肤和皮肤结构感染的成人。

3.3  噬菌体与传统的抗生素组合物

大部份试验结果表明应用噬菌体的方法克服了单个噬菌体抗菌谱窄的缺点，并减少了耐药性的发生，具有良好的应用价值。多年来由于传统抗生素的大量使用，近年来细菌耐药性已成为全球性的公共卫生问题。噬菌体（bacteriophage）是一类以细菌为寄主的病毒，在大多数的原核生物中都可以发现噬菌体的存在，目前已有近2900种/株噬菌体可通过电镜观察到，其中大肠埃希菌是最深入研究的一种寄主。噬菌体与传统的抗生素治疗方案相比，在临床治疗上具有更多潜在的优势与价值。

美国FDA的“两次批准”事件标志了世界最大医药市场开放噬菌体监管途径。基于噬菌体药物的特殊性和安全性。2017年FDA关于噬菌体疗法的研讨会的记录中提到，将考虑把噬菌体药物纳入类似于疫苗的监管方式，无需重新进行临床试验及申报。因此，噬菌体将比传统抗生素更具优势。FDA多次提供了申请的绿色通道。

欧洲EMA鼓励鼓励药物开发，于2016年就监管制定硏发框架，支持进行的噬菌体试验和研究。由于宿主特异性是噬菌体治疗的优势，因此单一噬菌体的临床应用在很大程度上受到了限制。噬菌体具有与抗生素截然不同的杀菌机制，治疗范围较广，如用于系统性感染、皮肤感染和胃肠道感染等领域。抗生素与噬菌体的联合使用可产生协同作用，并降低耐药菌的存活率[15]。

4  关注创新新药发展

4.1  新型冠状病毒防控是当今世界问题

我国疫苗研发部门，根据各自优势，先后部署了灭活疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗和核酸疫苗5条技术路线进行开发研究，组织团队联合攻关。在疫苗研发过程中，我国科技工作者始终坚持以人民为中心，始终坚持遵循科学规律，以安全第一位研发有效和可及的疫苗；始终坚持构建人类命运共同体，与阿联酋、巴西等16个国家合作，开展国际多中心Ⅲ期临床研究；始终坚持多方联动，产学研结合进行联合攻关，保证安全的前提下，加快疫苗研发进程。

2020年12月31日国家药监局发布消息对中国生物北京生物制品研究所新冠灭活疫苗有条件批准上市。该疫苗的保护率已经达到WHO和我国有关标准，后续还需要对其保护持久性需要继续观察。

2020年美国FDA已经批准上市的抗新冠病毒新药（含疫苗）品种（表3）。这些基本属于有条件批准的产品。因此，根据现有药物研究进展，坚持安全性放在第一位，坚持遵循科学发展规律，坚持安全、有效和可及的原则，开发新药和疫苗的任务相当艰巨。

表3  2020年世界已经批准上市的抗新冠病毒新药

4.2 世界艾滋病防控任务繁重

世界艾滋病日是WHO于1988年1月设立的世界节日，时间为每年的12月1日，号召世界各国和国际组织在这一天举办相关活动，宣传和普及预防艾滋病的知识，提高人们对艾滋病的认识。在今年第33个“世界艾滋病日”，中国的主题是“携手防疫抗艾、共担健康责任”。近年来，新型抗艾滋病药物不断出现，治疗方案不断优化，此传染病已经由一种致死性疾病变为有效可控的慢性病。

HIV是一种逆转录病毒，其基因组具有高复制、高变异和高重组性等特点，但是容易产生耐药性。当前还有人在研发、试验阶段的新型抗HIV药物。其长效口服制剂、中和抗体和长效注射制剂，向着新型、高效、低毒、服用方便、低耐药的方向发展。治疗艾滋病患者最有效的办法是终身进行高效抗逆转录病毒疗法（HAART），俗称的“鸡尾酒疗法”，同时用3种或3种以上药物的鸡尾酒疗法，在一定程度上减少耐药性，降低艾滋病的病死率。越早开始HAART，不仅有助于改善患者身体状况，而且能更早抑制病毒的复制，降低HIV传播的风险。感染者传播HIV的风险大大降低，也能降低性行为造成HIV传播的可能性。

“鸡尾酒疗法”被提出后，众多药物的出现也为HAART奠定了基础。HAART治疗方案中通常包括两种骨干药物和第三种药物来制定方案时，需要考虑药物的不良反应、相互作用和可及性，考虑患者的用药经过、病毒载量、经济能力和服药负担，病毒的耐药性等5个因素。

核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）是应用最早、最常用的一类药物，能够竞争性地与逆转录酶结合，阻止HIV双链DNA合成而抑制病毒增殖。但NRTI类药物的不良反应较大，单独使用易产生耐药性。目前，丙酚替诺福韦（TAF）正逐渐代替替诺福韦酯（TDF），成为骨干药物。这类药物能够直接结合逆转录酶活性位点。其半衰期较长吸收好，对耐药的HIV毒株具有杀伤作用。

蛋白酶抑制剂（PI）类药物能够阻断HIV蛋白酶与底物结合，阻碍病毒装配所需的酶和蛋白质合成，阻止病毒增殖。此类药物容易造成脂肪代谢紊乱且价格较高，但是其耐药阈值较高，半衰期较长。目前克立芝（洛匹那韦/利托那韦）在我国作为二线抗病毒药物使用。值得注意乙型肝炎及丙型肝炎患者应慎用此类药物，否则可能会出现严重的肝脏损害。2018年西安杨森制药有限公司发布的新药（恩临和普泽力）。这两款药物要与其他抗HIV药物联合使用，用于治疗成年1型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）感染。其中，恩临（25mg）是世界上体积最小的抗逆转录病毒药物，并具有疗效确切、安全性与耐受性良好的特点，成为唯一进入此次医保目录的非核苷类反转录酶抑制剂。普泽力是由HIV蛋白酶抑制剂达芦那韦和考比司他固定剂量组成（800mg:150mg）。成为在中国首批的蛋白酶抑制剂，而且能降低耐药发生风险。就抗艾滋病药物研究开发而言，当前的策略和未来发展的趋势，认为存在多种挑战[16-17] 。

重视基础研究：由于HIV的潜伏感染细胞静息记忆CD4+ T细胞）所构成的潜伏储库（Reservoir）的存在。处于潜伏状态的病毒多以原病毒cDNA的形式整合至宿主基因组中，难以受到病毒攻击所致的病变效应，也难以产生高效抗逆转录病毒治疗药物的作用。因此，认识激活潜伏感染的细胞储存库并联合高效抗逆转录病毒治疗药物进行杀灭是根治艾滋病极具挑战的关键。为此，建立HIV潜伏感染细胞与动物模型，用于各种药物或激活剂的筛选和检测是需要解决基础研究的难题。

耐药研究：由于HIV病毒遗传异质性和基因组的高度变异性，而极易产生药物耐药性，使临床应用受到限制。“鸡尾酒疗法”在一定程度上能增强持续抑制病毒复制的作用、缓解药物耐药性的产生。但是复杂的药物体内过程和药物相互作用，还会由此带来的毒副作用与并发症。迫使需要研究者致力开发新型、高效、抗耐药性的艾滋病毒抑制剂，需要不断发现并确证药物设计新靶点，需要不断拓展抗艾滋病[17]。

药物设计新思路：以活性分子为先导化合物的开发，应该注意：（1）运用多靶点药物设计、双底物配体、抗体募集型分子设计技术、发现HIV抑制剂的新策略。（2）运用这几种策略进行结构修饰会导致目标化合物的分子量显著增加、成药性改变。（3）选择合适的模版分子，确定合适的抗体链接位点的分子设计[17]。

临床转化研究：高效联合抗病毒疗法虽然获得重大进展，但是在控制病毒的增殖过程中，患者往往需要终生同时服用多种药物，导致抗艾滋病病毒药物的耐药问题和抗耐药新药的研发需求。只有协同临床前基础研究和临床医学研究和转化研究，去发现一些共同关注的前沿问题，促进新型药物问世。

4.3  关注全球结核病防控形势

2020年10月14日，世界卫生组织发布了《2020年全球结核病报告》 [18] 。据该报告称，2019年全球新发结核病患者约1000万，因结核死亡患者约141万，结核病至今仍是致死人数第二多的疾病，仅次于艾滋病。其中，中国新发结核病患者约83.3万人，居全球第三位，仅次于印度和印度尼西亚。目前全球约有20亿人感染结核菌，在中国大概有20%的人是结核菌携带者。由于结核菌在细胞体内寄生和生长缓慢，大多都处于静息状态，当人体免疫力下降时才会侵蚀人体产生结核病，只有5%~10%的感染者才会在人生的某个时间发病，正是结核菌的此特点，使公众认为此病是难以彻底消除的传染病。

4.4  耐药性研究是抗感染药物的永恒主题

由于药物滥用、不合理应用、药物污染引起的细菌等病原体耐药，细菌等病原体自身生存产生的抗性，犹如“道高一尺，魔高一丈”，所致耐药性问题日益严重。多种因素促进细菌耐药基因（ARG）形成 [19-20] 。

为了促进动物生长和体重增加，整群的农场动物通常在其食物或水中喂食低剂量的抗生素。也为了防止动物疾病感染，从而导致抗生素在环境中大量积累，并在微生物中获得抗生素耐药性。在社区，由于制药工业、家庭、医疗机构抗生素后的废物污染水土等环境，人们食用含有微量抗生素的食物和水，促使细菌耐药和耐药基因形成（图1）。

西班牙《改革十六》网站12月23日刊发题为“耐抗生素的‘超级细菌’可能会引发全球性危机”的报道称细菌对抗生素的耐药性每年导致约70万人死亡。抗生素目前在世界各国被普遍使用。随着惊人的流动速度，预测到2025年，许多常见的抗生素将对众所周知的“超级细菌”无效。随着全球化的发展，有可能引发全球范围的健康危机。预测到2050年，“超级细菌”每年可能导致全球上千万人死亡。由抗生素耐药性引起的健康问题每年可能在全球需要高达1万亿欧元的医疗支出予以应对，这笔支出相当于全球总值减少3~3.5% [21]。

为应对抗生素耐药，联合国粮农组织、WHO和世界动物卫生组织已一致同意扩大“世界提高抗生素认识周”的范围，将重点从“抗生素”改为范围更广、更具包容性的“抗微生物药物”。专家非常担忧，抗生素耐药性可能成为全球性灾难，且没有缓解的迹象。“超级细菌”是对大多数抗生素和其他药物具有抵抗力的细菌（包括引起肺炎、尿路感染或皮肤感染的细菌）、病毒、寄生虫和真菌菌株。为此，在国际药品制造商协会联合会的支持下，超过20家生物制药公司宣布启动全球抗生素耐药性行动基金。该项目计划投入超过10亿美元资金用于开发创新且足够有效的抗菌疗法。根据计划，力争10年内开发出2~4种新药物，用于治疗患有多重耐药菌感染的患者。

目前针对WHO优先病原体清单正处于临床研发阶段的抗菌药物只有32种，其中仅有6种满足WHO定义的至少一项创新标准。WHO一再强调预防是关键。抗生素的使用必须遵循药物说明并服完整个疗程。另外，在没有兽医监督的情况下，也不应将抗生素施用于动物。专家建议给动物接种相关疫苗以减少抗生素使用。

研究耐药机制，探索不同免疫反应对于流感病毒感染十分重要。发生流感病毒菌感染时，常见的第二种感染是细菌性感染，导致发病率和死亡率增加，特别在包括老年人和免疫功能低下者在内的易感人群中[22-23]，细菌感染与流感病毒感染有着密切的联系，可从健康成年人的上呼吸道中分离出细菌来[24-25]。抗生素的 出现和传播对潜在病原体产生了影响，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和多重耐药葡萄球菌，其冲击治疗的应用限制呼吸道中抑制抗生物素抗癌基因（ARG）表达，要考虑肠道微生物组学到对抗生素的耐受性 [26-27]。有研究报告说通过改变微生物群落，抗生素可以直接起作用观察免疫反应[28]。Zhang等 [29] 研究表明宿主对感染的反应可通过影响微生物群落结构和整体微生物学特性，直接影响呼吸道抗生物素基因的表达抗体基因表达。

发现新药是降低耐药途径之一。鉴于细菌耐药问题越来越严重，新批准的药物短缺，研究人员一直在寻找极端和不寻常的环境作为抗生素的新来源。有报道链霉菌目前提供了世界上许多临床抗生素，这些细菌最近从传统医学中分离出来。扩大抗菌谱，许多传统药物含有产生几种抗生素的链霉素混合物，可以减少阻力快速演变的可能性。使用多种抗生素联用已开始广泛用于多种耐药菌感染和免疫缺陷患者治疗。结核病便是如此。在引入链霉素和异烟肼后不久，耐药结核菌株开始出现。对此，临床医生进行“联合疗法”，通常采用多种二线药物（包括阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素和利奈唑胺）与吡嗪酰胺在18~24个月期间的组合。除此之外，两种新的抗结核药物delamanid和bedaquiline也是50年来首次获得批准[30-31]。

科学合理应用抗生素也是降低耐药率的重要方法。首先防止滥用抗生素，特别防止养殖业的抗生素滥用和对环境水土的污染。其次，由于我国东西部地区发达程度的差异，用药量和种类选择的限制也需要考虑。国内大量的临床耐药监测报告已经为此提供了有价值的参考，加强管理以控制抗生素滥用。

5  新时代带来药物研发的机遇与挑战

5.1  迎接“十四五”医药创新研究开发的挑战

进入21世纪以来，全球科技革命和产业革命快速发展，正在改变科学发现的方式变化，也在引起生物科技领域战略变化，在生物医药的国家规划和项目部署方面也会迎来了前沿性、颠覆性创新研发的挑战。这次人体免疫系统对新型冠状病毒的反应与流感病毒及其他能引起感冒的冠状病毒类似，即无法产生永久抗体。这再次印证了WHO的说法：新型冠状病毒或将与人类长期共存。还有研究发现，新型冠状病毒变异，可能出现年龄差异。此外无症状感染者体内的新型冠状病毒抗体水平降幅高于有症状者。因此，有人估计，疫情影响可能会持续3~5年。为此，必须以新模式规划产业发展的战略和策略[32]，有可能迎来药物和疫苗发展机遇。

经过前4个5年计划（2001—2020）的建设，我国生物医药发展部分领域已经进入世界第二梯队，更多领域科技创新态势已由跟跑为主转向并跑和领跑。在生物技术领域的合成生物学、基因编辑等方面研究都取得了全球瞩目的创新成果，为逐渐培育领跑世界的医药技术与产业奠定了基础。在“十四五”计划期间，准确把握前沿技术和产业动态，推动我国生物医药产业向规模化、集群化、国际化发展，加强生物医药产业的自主创新力与国际竞争力。生物医药产业创新必将聚焦“创新转化”，关注全球生物医药前沿技术，洞悉“后疫情时代”中国生物医药发展机遇与挑战。为此，结合我国强国发展实际需求，“聚焦”生物医药的研究前沿和开发前沿（表4），对于获得突破进展十分重要。其中特别将突发性重大传染病疫苗和药物研发、突发重大传染病诊断试剂与设备研发、新型冠状病毒及潜在新发致病病毒的全球研究和新型抗耐药抗生素研发等4项为研究开发的前沿科学、前沿技术与工程问题。

表4  生物医药的研究前沿和开发前沿

5.2  构建促进生物医药发展新格局

在完成“十三五”规划全面建成小康社会的基础上，进入“十四五”的新征程，需要结合“十四五”发展建立中国特色的卫生健康体系，实现以人民为中心的健康中国目标，落实从治疗向预防转变、从城市向基层转变、从大规模向高质量转变，我国生物医药发展必须适应三大转变的需求，转向高质量发展。发展化学药物、生物药物和中医药，其中抗感染药物和疫苗的发展十分重要。继续发展具有多方面优势和条件，但发展不平衡不充分问题仍然突出，生物医药创新能力还不适应需求转变的形势和高质量发展的要求，以及科技强国和科技强医药的要求。

5.3 大数据时代提速药物研发

新药研发具有成本高、研发周期长、成功率低3大高风险性质。现在新药研发成本约为26亿美元，耗时约10年，成功率不到1/10。如何加速新药研发进程，降低研发费用已成为各大制药公司迫切需要解决的问题。此外，药品流通环节及医疗价值链的转变，迫使制药公司降低价格，提升药物价值。

如今药物研发累计的数据高速增长，药物研发领域数字化转型加速。因此，药企的首要任务在于利用这些数据来驱动价值，达到提高药品生产效率和审批率，并降低成本的最终目标。最近为学习和预测新特征而建立的人工智能技术，尤其是深度神经网络（DNNs）或递归神经网络（RNNs）等的进步，研究最近取得了很大进展，成功应用包括手写识别、语音识别、自然语言处理以及计算机视觉等一系列问题。让人工智能技术应用更为广泛，社会自动化程度提速。在此大背景环境之下，与大数据、云计算相结合的人工智能技术在药物研发中的应用日益增多，应用优势也得到突出体现。

回顾智能技术（AI）的发展，计算机辅助设计在药物研发中的应用已有60多年的历史，现在已渗入医药研发各个阶段，应用的技术已有很大进步，但还主要集中在新药发现和验证阶段。已从以前定量关系（QSAR）、定量结构-性质关系（QSPR）和定量结构-动力学关系（QSPKR）的研究中看到数据集、模型分析药物结构与生物学相关信息对认知计算数据-智能研究对于新药发展提供的辅助新药设计所产生的作用。作者早在1988年7月法国巴黎召开的第12届世界计算科学大会上就曾作过“药物结构与药代动力学关系”的专题报告。利用自己所编制的计算机程序预测分析新化合物结构与动力学关系的研究。

大数据、互联网、生物信息和人工智能（AI）等技术已经越来越深入生物医药多个领域，面对复杂系统和复杂问题，特别是AI在现阶段是正在积极深入产业的新兴技术，并且努力谋求与自身匹配的布局，给生物医药的发展带来实现设计、评价、工艺、质量控制的基础和方向。现在，AI与药物研发相结合应用的主要场景包括：发掘药物靶点、挖掘候选药物、高通量筛选、药物设计、药物合成、预测药物药代特征（ADMET）性质、病理生理学研究及新适应症的开发。其中靶点筛选是近期AI+药物研发最热门的领域，两者相结合的应用也将使其研发达到新高度，但小分子药物筛选和设计仍然占主要地位。还有药物合成未来或将成自动化程度最高的方向。应用常用的AI技术主要有机器学习、认知计算和图像识别等 [33] 。

计算机在抗感染药物设计的应用以及该日益广泛。药效团（pharmacophore）是药物分子中的重要作用的药效特征结构。这类研究可以用迅速发展的计算机辅助药物设计来完成。从虚拟筛选到全新药物设计，先导化合物优化和ADMET预测等可提高药物研发的成功率。近年来，禽流、甲流感及超级细菌等新型传染性疾病的出现，为抗感染新药研发提出的新挑战，近年来国内学者所外发表的研究报告，可以看到模建技术的研究及其在抗感染新药研发中应用，发现该技术和方法促进抗感染新药研发应用情况。

根据结构与活性关系，评价预测新来源化合物的开发可能性，应用全基因组技术测序数据评估影响基于机器学习的抗生素敏感性试验的性能和可靠性的参数。制定跨学科研究议题，促进大数据的抗感染药物创新发展，研究和预测细菌多重耐药性的进化生态学过程等都有广泛应用 [34-38] 。

在临床研究阶段，可节约50%~60%的时间，每年可节约280亿美元的临床试验费用。即AI每年能够为药企节约540亿美元的研发费用。AI+药物研发与传统模式相比，时间和成本优势明显，未来AI+医药这一市场有着巨大的发展潜力。

5.4  重视研发的科学性，遵从安全有效的原则，共筑传染性疾病防控体系

药品和疫苗产品是特殊产品，是民生需求并关乎生命的特别物质，重视研发的科学性，遵从安全有效的基本原则，研发相关产品是共筑传染性公共卫生体系的需要。

在21世纪近20年的时间里，人类世界总共暴发了3次冠状病毒感染，即2003年的非典（重症急性呼吸综合征，SARS）、中东呼吸综合征（MERS）和今年的新型肺炎。人类与病毒的战争从未停止过。科学认识病毒本质、结构特点、传播途径和防控措施也从未停止过。

这3次病毒感染都是由新型冠状病毒感染引起的呼吸系统疾病，具有传染性，往往通过飞沫和密切接触进行传播，感染者会出现发热等症状。病毒性传染病的防控中疫苗是重要“武器”。回顾疫苗接种的起源和发展里程碑的事件，我们看到漫长的历史[39-42]，尚未得到确认，但是这些来自不同国家和地区的“种痘”实践最终导致了人类医学史上最重要的进展之一：1980年天花的灭绝。它们也激发科学家们开发了预防多种其它疾病的疫苗。

参考疫苗发展的里程碑事件[40]，选择其里程碑中的5个事件节点：（1）早在15世纪中叶，中国就有通过将天花物质吹到鼻子里来防护天花感染的医疗实践；（2）1796年才在西方有疫苗接种的正式诞生的历史；（3）1881年，巴斯德将这种毒性逐渐下降的现象称为“减毒”（attenuation）现象，这个描述至今仍然被使用；（4）1919年之后卡介苗诞生使之成为接种最为广泛的疫苗，它的独特之处在于通过激发免疫系统的免疫反应，它可以用于治疗除了结核病以外的其它疾病和某些癌症；（5）2000年，Chiron Vaccines、TIGR与牛津大学的研究人员合作发表了两篇标志性论文，对MC58的MenB菌株的全部基因组和利用基因组信息发现了大量创新表面抗原。这两项研究标志着“反向疫苗学”的诞生，从而形成从病原体基因组出发来开发疫苗的策略。

纵观疫苗学的发展史，每一种疫苗技术的出现都是在非议中带来技术革新和医学进步。相信mRNA技术在新冠疫苗中的成功应用对今后新发或突发传染病的疫苗研究和快速防治方面会是一个很好的鼓舞。

为保证紧急用药和有条件批准的防控产品的安全有效，据报道 [43] ，WHO新冠疫苗专家组在《新英格兰医学杂志》（NEJM）撰文指出少数疫苗上市后继续对其他疫苗进行安慰剂对照评估仍很重要，而非随机研究中获得的观察数据可能不可靠。专家组强调延长有安慰剂对照的疫苗试验随访期，让我们“有可能证明疫苗在引起极少或不引起不良后果的情况下产生持续防护力”，有助于疫苗赢得公众信心，尽快结束疫情。

2020年疫情大暴发，世界上有那么多机构和公司采用不同方法进行疫苗和药物研发，就有更大机会得到更多安全有效的疫苗和药物在不同战线攻关研发。面对的是新冠肺炎这样全新的疾病，为同一种疾病研发疫苗和药物，承担高风险的工作，高投入、高失败和高难度的科学挑战 [44]。同时，由于卫生工作者的注意力转移到了抗击新冠病毒上，在一定程度上影响到艾滋病、疟疾、结核病和其他感染性疾病的诊断和治疗。

参考文献（略）