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如何找到病毒早期的感染证据,避免早期诊断的假阴性,防止传染扩散?

已有 1252 次阅读 2020-2-12 16:48 |系统分类:科研笔记

新型冠状病毒肺炎疫情发展到现在,对于控制传染病来说,一个最重要的问题是如何切断传播途径,或者说哪些人应该隔离的问题。病毒核酸检测阳性在一段时间被当成确诊的唯一标准,找到了病毒的特异核酸片段,当然没的说,肯定是真阳性。但是诊断指标如此严格,以至于有很多有病毒感染的人核酸检测不是阳性,这样容易把很多带病毒的人放到社会中传播病毒,对控制疫情非常不利。有专家说核酸的阳性率只有30-50%,也就是说一半多的带病毒的人没有被检测出病毒核酸。后来又加上了胸部CT作为诊断指标。CT能给出肺炎的表现,以前没有当成诊断标准是担心肺炎的影像表现不够特异,容易和其他肺炎搞混了。其实在现在的情况下,结合接触史,应该已经有比较大可能性是新型冠状病毒肺炎了。以严谨科学的名义放走大量假阴性病人,对控制传染病极为不利。不过CT据说阳性率也不过70%,也有相当大的假阴性问题。也就是说在肺炎发展到影像看出来之前,病人也是带病毒的,也是可能传染其他人的,也会影响疫情的控制。另一个可以帮忙早期发现的是症状和接触史。也已经发现一些带病毒的人没有症状,发病前的潜伏期也没有什么症状。接触史更不能准确地判断,只是一个辅助诊断信息。

有没有什么好想法能给早期检测出来病毒感染呢?

尿蛋白变化可能是发现病毒感染的一个早期标志物来源。

病毒感染都会引起免疫反应,虽然抗体也许不会马上产生,但是其他的免疫反应还是可能在感染的最早期发生。比如抗原呈递,吞噬,天然免疫反应等也许在感染的当时就开始发生作用,而且无论病毒在身体的什么地方,咽喉,肺深部,消化道,肾脏都不会让免疫反应完全缺失。而从我们对肿瘤动物模型的尿蛋白研究结果看,尿蛋白可以通过宿主对肿瘤细胞的免疫反应,很早地反映出肿瘤种植的发生。皮下瘤可以在体外可触及之前,脑瘤可以在核磁影像看出变化前,就能在尿液中看到蛋白质组的变化。有人很担心是不是所有的病毒都是一样的免疫系统变化呢。这个在没有试验之前不能肯定。但是从各种肿瘤模型的比较结果看,不同的肿瘤细胞种在相同的器官,相同的肿瘤细胞种在不同的器官,尿液都会产生不同的蛋白质组变化。可见免疫系统是非常复杂的,对于不同的刺激的反应也是相当不同的。所以对于新型冠状病毒肺炎来说,一部分的特异性可以来源于病毒和已知感冒流感禽流感SARS等病毒的不同。另一部分可能还会源于肺炎早期产生的变化。在肺纤维化动物模型中,我们发现尿液可以反映非常早期的肺纤维化病变,甚至在光镜下还看不到病理变化的时候,就可以看到尿蛋白质组的变化。还有一个可能就是直接发现病毒自己的特异蛋白。综合看来,能在尿里找到早期特异的新型冠状病毒肺炎标志物还是可能性比较大的。最差可能就是和相近的同样造成肺炎的SARS病毒区分不大。但是从时间上看,它们流行的时间未必相交。

具体如何做呢?

一个办法是从密切接触者中选择没有症状检查都是阴性的人群中开始留尿液样本。其中的一部分人可能将来会不幸发病,实验室检查会变成阳性。我们可以翻过来查一下早期的样本,分析尿蛋白质组看看能不能看到其他检查都是阴性,症状也没有的时候,能不能看出病毒的感染。

另一个办法是武汉很多医务人员因为防护服短缺工作繁忙而不得不穿纸尿裤。我们曾经搞了一个可以用来提取尿蛋白的纸尿裤,如果他们能穿这种材质的纸尿裤,或者在任何纸尿裤里垫一个这种材质的卫生巾,也许可以很简单地收集到大量尿液样本。假如很不幸地,有些医护人员发现被病毒感染,我们也可以找到症状明显、检查阳性之前的尿液样本,提取蛋白,分析尿蛋白质组。这种在疾病发生前的生物学样本价值连城!

要注意的是,如果能前后对照可能找到差别的可能性更大,(可惜的是我们还没有在病历里常规地保存体检和门诊病人的尿膜,以后国家应该考虑一下几年前就提出的建议),理论上会比直接找感染和没感染两组之间的差别更容易。但是病毒感染应该是一个比较大的变化。即使尿蛋白的个体差异比较大,感染和没感染两组之间的差别可能更大。找到感染相关的尿蛋白变化还是大有希望的。如果能及时作出这个科研成果及时转化,也许对我们的疫情防控有所帮助。也许经过全国人民的齐心奋战,疫情顺利得到完全的控制,哪怕赶不上这次做贡献,也为我们以后研究传染病的早期诊断提供一个可行的方法。当然也许其他国家不久的将来不幸疫情爆发,这个早期的诊断也许能帮助他们更好地更准确地找到病毒感染的早期病人,把疫情控制得更好,代价更小?

其实如果能非常早期就确定某些人没有被感染,我们也不必要像现在这样靠无论如何都隔离14天来解决问题。理论上可以更早期腾出更多的空间和精力,降低社会控制疫情所付的代价。

值得注意的是,我们应该假定病人尿液有活病毒,无论现在有没有证据。蛋白质组学分析不需要活病毒,应该在隔离时就将尿液按有活病毒做灭活处理,灭活后再到普通实验室继续分析。因为沉淀尿蛋白可以用酒精,这个过程正好和灭活的条件一致。整个过程无缝对接。

整个过程在去身份信息的情况下,留取尿样应该不对任何留样本的志愿者构成任何伤害,但是对武汉对中国对世界都是一个贡献。

理论上尿液不止反映我们已知的预期的,还可能发现未知的病毒攻击器官,发现感染整个过程中的所有变化明显的相关生物学过程,信号通路等。也有可能在研究中发现药物的靶标,找到可用新用的老药。总之,值得一试。

希望有能力有见识的科学家、实验室、学校、研究所、公司着手试试。也希望相关机构给与资助和帮助。

还有一些其他想法,感兴趣的我们私信交流。

祝大家健康快乐!愿疫情早日过去!



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