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在绦虫药物中发现了潜在的COVID-19药物

已有 2151 次阅读 2021-8-7 15:53 |个人分类:新药动态|系统分类:博客资讯

在绦虫药物中发现了潜在的COVID-19药物

诸平

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Image of the ultrastructural morphology exhibited by the 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV). Credit: CDC

据美国斯克利普斯研究所(The Scripps Research Institute202186日提供的消息,斯克利普斯研究所的研究人员与美国得克萨斯大学医学分校(University of Texas Medical Branch)和索伦托治疗公司(Sorrento Therapeutics Inc.)的研究人员合作,在绦虫药物中发现了潜在的COVID-19药物(Potential COVID-19 medication found among tapeworm drugs)。相关研究结果于202182日已经在《ACS传染病》(ACS Infectious Diseases)杂志网站发表——Steven Blake, Namir Shaabani, Lisa M. Eubanks, Junki Maruyama, John T. Manning, Nathan Beutler, Slobodan Paessler, Henry Ji, John R. Teijaro, Kim D. Janda. Salicylanilides Reduce SARS-CoV-2 Replication and Suppress Induction of Inflammatory Cytokines in a Rodent Model. ACS Infectious Diseases, Publication Date:August 2, 2021. DOI: 10.1021/acsinfecdis.1c00253. https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.1c00253

在《ACS传染病》杂志网站在线发表的这篇新文章,一组长期用于治疗绦虫的药物启发了一种化合物,在实验室研究中对COVID-19显示出双管齐下的效果。这种化合物是水杨酰苯胺类(salicylanilides)分子的一部分,是由Ely R. Callaway Jr.化学教授和加州拉霍亚斯克里普斯研究院蠕虫研究与医学研究所所长(Worm Institute for Research and Medicine at Scripps Research, in La Jolla, CA)金姆·让达(Kim Janda)博士的实验室设计的。金姆·让达说:“水杨酰苯胺对某些病毒有效,这一点在1015年前就已经知道了。然而,它们往往是肠道受限的,可能有毒性问题。

在小鼠和细胞试验中,金姆·让达设计的化合物克服了这两个问题,既能作为抗病毒药物,又能作为类似消炎药的化合物,其特性很适合用于片剂形式。水杨酰苯胺类(Salicylanilides)最早于20世纪50年代在德国发现,用于治疗牛的蠕虫感染。包括氯硝柳胺(niclosamide)在内的各种药物现在被用于动物和人类治疗绦虫(tapeworm)。人们还研究了它们的抗癌和抗菌特性(anti-cancer and antimicrobial properties)。

金姆·让达创造的改性水杨酰苯胺化合物是他多年前为另一个项目建造的大约60种化合物之一。当SARS-CoV-2病毒在2020年初成为全球大流行时,他知道它们可能具有抗病毒特性,就开始筛选他的旧收集,首先是与索伦托治疗公司(Sorrento Therapeutics)和德克萨斯大学医学分部的合作者在细胞中进行筛选,后来,在看到有希望的结果后,与斯克里普斯研究中心的免疫学家约翰·泰加罗博士(John Teijaro, Ph.D.)合作,他进行过啮齿动物的许多研究。

其中一种化合物引人注目,它被简单地称为“第11号”,它与市面上的绦虫药物有很多不同之处,包括它能通过肠道进入血液,而且没有令人担忧的毒性。

金姆·让达说:“氯硝柳胺(Niclosamide)基本上是消化道受限的,这是有道理的,因为那里是寄生虫的居所。因此,简单地将药物用于COVID治疗是违反直觉的,因为你想要的是易于生物利用的药物,但不具有氯硝柳胺的系统毒性。”

金姆·让达说,约80%的水杨酰苯胺11号(salicylanilide 11)进入血液,相比之下,抗寄生虫药物氯硝柳胺只有约10%进入了血液。氯硝柳胺(niclosamide)最近作为一种COVID-19治疗药物进入了临床试验。

实验表明,在他实验室建造的许多改性水杨酰苯胺中,“11号”以两种方式影响大流行性冠状病毒感染。首先,它干扰了病毒将其遗传物质沉积到受感染细胞中的过程,这个过程被称为内吞作用(endocytosis)。内吞作用需要病毒在病毒基因周围形成一个脂质包。病毒包进入被感染细胞并溶解,因此被感染细胞的蛋白质构建机制可以读取它并大量生产新的病毒副本。“11号”似乎是用来阻止包裹的分解。

金姆·让达说:“此化合物的抗病毒机制是关键。它阻止病毒物质从核内体中出来,然后它就会被降解。这个过程不允许新的病毒颗粒容易被制造出来。”

他补充说,重要的是,因为它作用于细胞内部而不是病毒刺突(viral spikes),所以它在δλ等新变体中是否有效的问题并不令人担忧。

金姆·让达说:“这种机制并不依赖于病毒刺突蛋白,所以这些新出现的变异不会迫使我们像疫苗或抗体那样去寻找新分子。”

此外,金姆·让达说,“ 11号”还帮助平息了研究动物体内潜在的毒性炎症,这对于治疗与危及生命的COVID感染相关的急性呼吸窘迫可能很重要。它降低了白介素6interleukin 6)的水平,白介素6是一种信号蛋白,是导致炎症的关键因素,通常在COVID-19的晚期发现。

目前迫切需要更好的COVID-19药物,因为高传染性的新变异导致全球新冠感染人数和死亡人数再次激增。但金姆·让达说,水杨酰苯胺11号(salicylanilide No. 11)早在新冠疫情大流行之前就已经发明了。

大约10年前,在与一种叫艰难梭状芽胞杆菌(Clostridiides difficile)的令人讨厌的细菌感染作了斗争后,他发现显然需要更好的治疗方案。

艰难梭菌(Clostridiides difficile)的多重耐药菌株已成为全球卫生保健机构和使用抗生素的人群中耐药腹泻疾病爆发的一个主要原因。作为蠕虫研究所(蠕虫研究所主要研究寄生虫感染)的所长,金姆·让达对水杨酰苯胺类(salicylanilides)非常熟悉,知道它们的抗菌特性。他的实验室建立了一个改性水杨酰苯胺类药物文库,其中一些对艰难梭菌(Clostridiides difficile)有很强的疗效。后来,该系列药物获得了索伦托治疗公司(Sorrento Therapeutics)的许可。其中就有水杨酰苯胺11号(salicylanilide 11)。

金姆·让达说:“在我的实验室里,水杨酰苯胺11号对艰难梭菌(Clostridiides difficile)的治疗实际上被放在了一边,因为它不像我们希望的那样限制肠道。但水杨酰苯胺11号作为一种潜在的COVID治疗药物,有很多积极的方面。”

上述介绍,仅供参考。欲了解更多信息敬请注意浏览原文或者相关报道

Serendipitous discovery points to possible treatment for C. difficile epidemic

Abstract

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SARS-CoV-2 virus has recently given rise to the current COVID-19 pandemic where infected individuals can range from being asymptomatic, yet highly contagious, to dying from acute respiratory distress syndrome. Although the world has mobilized to create antiviral vaccines and therapeutics to combat the scourge, their long-term efficacy remains in question especially with the emergence of new variants. In this work, we exploit a class of compounds that has previously shown success against various viruses. A salicylanilide library was first screened in a SARS-CoV-2 activity assay in Vero cells. The most efficacious derivative was further evaluated in a prophylactic mouse model of SARS-CoV-2 infection unveiling a salicylanilide that can reduce viral loads, modulate key cytokines, and mitigate severe weight loss involved in COVID-19 infections. The combination of anti-SARS-CoV-2 activity, cytokine inhibitory activity, and a previously established favorable pharmacokinetic profile for the lead salicylanilide renders salicylanilides in general as promising therapeutics for COVID-19.




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2 郑永军 农绍庄

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