双孢菇菇粉片可否减慢前列腺癌的进展？

诸平

Graphical abstract

据“雅虎财经（Yahoo!Finance）”2021年4月29日报道,希望之城（City of Hope）启动第二阶段临床试验，以测试摄取蘑菇粉片（Mushroom-Powder Tablets）是否可能减慢前列腺癌的进展。

科学家们在希望之城，研究了天然食用白色双孢菇（white button mushroom或者Agaricus bisporus）提取物，是否可以降低前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen简称PSA）水平，因为PSA水平的高低是前列腺癌的一个衡量指标。

前列腺癌在男性所有类型癌中占10%~20%，是男性最常见的癌肿，进展缓慢，在大于65岁的男性，发病猛增，因此前列腺癌是威胁50岁以上男性生命的主要癌症，在西方占男性死亡率的第二位。流行病学调查表明，随着我国生活水平的改善，污染及膳食结构的西化，前列腺癌的发病率也日趋升高，必须引起肿瘤临床的高度重视。PSA检测被广泛用来诊断前列腺癌，是较好的肿瘤标志物，美国FDA已批准将PSA检测作为50岁以上男性普查的指标。PSA检测与手指直肠检查一起实行能提高前列腺癌的检出率。最近的研究显示，当FSA测定与直肠指检一起实行时，在早期诊断前列腺癌的作用上，PSA超过直肠指检。正常男性的PSA值低于4 ng/ml。

前列腺癌已超过皮肤癌成为北美男性最常见的癌症，在因癌致死因素中排第二位。PSA在大多数有临床意义的前列腺癌中都会升高，也是其最重要的早期检测指标。虽然PSA是最常用的检测前列腺癌的手段，但良性前列腺增生和前列腺炎也会出现PSA阳性的结果，解决该问题的一个方法就是检测游离前列腺特异性抗原。研究表明，在前列腺癌患者中，绝大部分PSA为结合状态，其游离PSA/总PSA的比值低于正常人或良性前列腺增生患者。因此，对总PSA异常升高的男性，检测游离PSA，通过计算游离PSA与总PSA比值可以提高筛查和诊断前列腺癌的特异性。血清前列腺特异抗原（PSA）正常值一般<4 ng/mL，当前列腺癌发生时PSA>10 ng/mL，具有辅助临床诊断的显著意义。

希望之城是世界著名的癌症、糖尿病和其他威胁生命的疾病的独立研究与治疗中心，目前正在招募患者参加2期临床试验，以研究含白色双孢菇提取物的片剂是否可以调节免疫系统，从而影响前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen简称PSA）的水平保持稳定或下降。男性PSA水平升高可能表明存在前列腺肿瘤。

20年来，Shiuan Chen博士（照片中的中间一位）是希望之城的Lester M.和Irene C. Finkelstein生物学教席，一直在进行白色双孢菇及其对前列腺癌的潜在积极作用的转化研究。他是第二阶段临床试验的共同研究者，该试验最近开始测试摄入蘑菇粉片是否可以减缓前列腺癌的进展。

Shiuan Chen博士已经在希望之城研究双孢蘑菇（Agaricus bisporus）的潜在有益作用有20年之久了。他的临床前和临床转化研究发现，大多数超市中提供的这种“生物活性食品”可能会预防或减缓前列腺癌和乳腺癌的扩散。常见的菌类似乎会阻止二氢睾丸激素（ dihydrotestosterone简称DHT）的活性，DHT是雄性激素的一种强力形式。

临床试验的共同研究者Shiuan Chen博士说：“白菇像绿茶、姜黄、大豆、迷迭香（rosemary）和番茄一样，被认为是对人类健康有积极影响的'超级食品'。” “我们试图做的是科学证明其炒作是否属实。如果白色双孢菇可以延缓前列腺癌的发展，我们想知道活性剂是什么以及哪些生物学机制在起作用。”

位于美国加利福尼亚州杜阿尔特的希望之城（City of Hope in Duarte, California）正在领导多站点2期临床试验，该试验还将在希望之城社区所在地如南帕萨迪纳（South Pasadena）、西科维纳（West Covina）、兰乔·库卡蒙加（Rancho Cucamonga）和圣莫尼卡的约翰·韦恩癌症研究所（John Wayne Cancer Institute in Santa Monica）招募患者。这项由国家癌症研究所（National Cancer Institute）资助的研究将寻求招募132位在局部治疗后患有复发性前列腺癌或正在接受主动监测且尚未接受任何治疗的男性参与者。

Pauline＆Martin Collins泌尿科（Pauline & Martin Collins Family Chair in Urology）主任、希望之城前列腺癌项目（City of Hope’s Prostate Cancer Program）主管Clayton Lau医学博士说：“这项试验可能揭示出前列腺癌的局部替代或挽救疗法的替代方案，或者可以消除或延迟其需求。这些护理标准疗法可能会引起短期和长期的严重副作用，例如失禁和勃起功能障碍；或体重增加，潮热和骨质疏松症。”Clayton Lau博士也是该试验的首席研究员。

从第1阶段白色双孢菇试验（Phase 1 white button mushroom trial）结果来看，白蘑菇（white button mushroom）提取物是安全的，对前列腺癌是潜在有效的。摄入白蘑菇片剂三个月后，约36％的研究参与者的PSA水平有所下降，且尚未观察到剂量限制性毒性；并无负副作用。另一方面，雄激素剥夺疗法也称为雄激素阻断疗法（Androgen deprivation therapy）是一种经批准的疗法，其副作用包括疲劳、体重增加、肌肉无力、潮热、性欲减退、糖尿病以及心血管疾病的风险增加-所有这些副作用，而雄激素剥夺疗法是不具疗效的。

食用白色双孢菇似乎刺激了免疫系统，并限制了前列腺癌细胞的生长。经过实验室的进一步研究，希望之城的科学家发现白色双孢菇中含有会阻断动物模型中雄激素受体活性的化学物质，这表明这种常见的真菌可以降低PSA含量。这项研究最近发表在《营养生物化学杂志》（Journal of Nutritional Biochemistry）网站——Xiaoqiang Wang, Desiree Ha, Hitomi Mori, Shiuan Chen. White button mushroom (Agaricus bisporus) disrupts androgen receptor signaling in human prostate cancer cells and patient-derived xenograft. The Journal of Nutritional Biochemistry, Volume 89, March 2021, 108580. DIO: 10.1016/j.jnutbio.2020.108580. https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2020.108580

二期试验的目的是评估复发性前列腺癌患者在3个月内是否出现PSA降低。实验小组每天将消耗14 g蘑菇粉片-大约是从超市购买的一盒白蘑菇的2/3。服用的蘑菇粉片是由白蘑菇的冷冻干燥粉末制成。对照组的人（仅观察）将在3个月后接受蘑菇粉片。

此外，在12个月内，科学家将评估在未接受任何局部前列腺癌治疗的主动监测男性中PSA水平的相对变化。此外，科学家将研究活检材料，以确定哪些分子变化与白蘑菇的摄入有关。

另外顺便对城希望之城（City of Hope）进行简要介绍一下，希望之城是一个独立的生物医学研究和治疗中心，用于治疗癌症、糖尿病和其他威胁生命的疾病。希望之城成立于1913年，是骨髓移植和免疫疗法（例如CAR T细胞疗法）的先行者。希望之城的转化研究和个性化治疗方案在世界范围内促进了医疗服务。人类合成胰岛素、单克隆抗体和多种突破性抗癌药物均基于该机构开发的技术。转化基因组学研究所（Translational Genomics Research Institute简称TGen）于2016年成为希望之城的一部分。AccessHope™是全资子公司，于2019年成立，致力于通过提供希望之城卓越的癌症专业知识为雇主及其医疗保健合作伙伴提供服务。希望之城是美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）指定的综合癌症中心和国家综合癌症网络的创始成员，被《美国新闻与世界报道》（U.S. News & World Report）评为美国“癌症最佳医院”之一。它的主要园地位于美国洛杉矶附近，在整个南加州和亚利桑那州都设有其他附属点（additional locations）。有关希望之城的更多信息，请注意浏览其官网，关于白蘑菇粉片的临床试验更多详细信息，可以在此处获取（Find a Clinical Trial）。

Abstract

White button mushroom (WBM) (Agaricus bisporus) is a potential prostate cancer (PCa) chemo-preventative and therapeutic agent. Our clinical phase І trial of WBM powder in patients with biochemically recurrent PCa indicated that WBM intake reduced the circulating levels of prostate-specific antigen (PSA). We hypothesized that WBM exerts its effects on PCa through the androgen receptor (AR) signaling axis. Therefore, we conducted a reverse translational study with androgen-dependent PCa cell lines (LNCaP and VCaP) and patient-derived-xenografts (PDX) from a prostate tumor (TM00298). In both LNCaP and VCaP cells, western blots and qRT-PCR assays indicated that WBM extract (6–30 mg/mL) suppressed DHT-induced PSA expression and cell proliferation in a dose-dependent manner. Immunofluorescence analysis of AR revealed that WBM extract interrupted the AR nuclear-cytoplasmic distribution. PSA promotor-luciferase assay suggested that WBM extract inhibited DHT-induced luciferase activity. RNA-Seq on WBM-treated LNCaP cells confirmed that WBM treatment suppressed the androgen response pathways and cell-cycle control pathways. Our PDX showed that oral intake of WBM extract (200 mg/kg/d) suppressed tumor growth and decreased PSA levels in both tumors and serum. In the present study, we also identified a conjugated linoleic acid isomer (CLA-9Z11E) as a strong AR antagonist by performing LanthaScreen TR-FRET AR Coactivator Interaction Assays. The inhibitory effect of CLA-9Z11E (IC50: 350 nM) was nearly two times stronger than the known AR antagonist, cyproterone acetate (IC50: 672 nM). The information gained from this study improves the overall understanding of how WBM may contribute to the prevention and treatment of PCa.