科学家发现凝血机制可能导致新的抗血栓药物

诸平

据利哈伊大学（Lehigh University）2021年4月28日提供的消息，美国埃默里大学医学院（Emory University School of Medicine）、利哈伊大学（Lehigh University），英国诺丁汉大学（University of Nottingham）、澳大利亚科廷大学（Curtin University）的研究人员合作发现凝血机制，有可能会导致新的抗血栓药物的诞生。相关研究结果于2021年4月21日已经在《自然通讯》（Nature Communications）杂志网站发表——Nicholas A. Arce, Wenpeng Cao, Alexander K. Brown, Emily R. Legan, Moriah S. Wilson, Emma-Ruoqi Xu, Michael C. Berndt, Jonas Emsley, X. Frank Zhang, Renhao Li. Activation of von Willebrand factor via mechanical unfolding of its discontinuous autoinhibitory module. Nature Communications, Published: 21 April 2021; Volume 12, Article number: 2360. DOI: 10.1038/s41467-021-22634-x. 

https://doi.org/10.1038/s41467-021-22634-x

在正常的健康循环中，冯·威勒布兰特因子（von Willebrand Factor简称vWF）又称血管性血友病因子维持自身。大而神秘的糖蛋白在血液中移动，紧密膨胀，其反应部位未暴露出来。但是，当发生严重的出血时，它开始移动并开始凝血过程。

当vWF正常工作时，它可以帮助止血并挽救生命。但是，根据疾病控制与预防中心（CDC）的数据，每年约有6万至10万美国人死于血栓形成，血栓形成的特征是过度凝结。血块可能导致中风或心脏病发作。

根据利哈伊大学生物工程副教授X. Frank Zhang的说法，只有一种FDA批准的药物靶向vWF并治疗血栓形成或过多的凝血障碍。它通过与vWF结合并阻止与血小板结合而起作用。但是，没有人了解它如何实现这一目标的具体机制。

迄今为止，埃默里大学医学院和诺丁汉大学的X. Frank Zhang及其同事首次确定了vWF的某些结构元素，这些结构元素使其能够与血小板结合并引发凝血。研究小组指出，一个名为不连续自动抑制模块（Discontinuous Automatic Suppression Module简称AIM）的特定单元是新药开发的主要场所。在《自然通讯》上发表的一篇文章中报道了这项工作。

X. Frank Zhang说：“ AIM模块使vWF分子在正常循环血液中不发生反应，并在出血后立即激活vWF。” “在我们的研究中，coupleriszumab与vWF的AIM区域结合，提高了作用力阈值，并机械去除了vWF的自抑制结构，从而导致开发针对AIM结构的抗血栓药物。我已经确认它可以通过打开新路径来起作用。”

X. Frank Zhang说，vWF的本质特征是它在整个周期的大部分时间内对血小板保持无反应性，但是在出血部位，vWF几乎可以立即被激活，并获得血小板粘附和血栓形成。在这项研究中，研究小组确定了与血小板结合有关的vWF部分称为A1域的结构元件AIM。

“在正常的循环血液中，AIM会包裹在A1周围并阻止其与血小板相互作用。结合部位，血液流动模式的变化提供了足够的流体力来拉伸AIM并将其拉离A1，从而使A1在出血部位抓住血小板。”

从事vWF研究多年的X. Frank Zhang擅长于单分子力光谱学和机械感测，或细胞对机械刺激的反应方式。他使用一种称为光学镊子的特殊工具，将聚焦激光束用于对小物体施加力。小如一个分子。

“光学镊子可以抓住小物体，”X. Frank Zhang说，“在抓取vWF的同时，我们将看到蛋白质的形状如何通过施加力而变化，以及在产生机械扰动或机械力时如何激活蛋白质。我会。”

在进行调查之前，X. Frank Zhang说，研究小组怀疑他们会根据埃默里大学合著者李仁浩的先前调查发现一个自我约束模块。

X. Frank Zhang说：“但是我没想到这种抑制性模块在vWF中发挥如此重要的作用。” “它不仅调节vWF活化以促进血小板相互作用，而且在引起几种类型的von Willebrand病（一种影响1％人口的遗传性出血性疾病）中发挥作用。”上述介绍仅供参考，欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

A better understanding of the von Willebrand Factor's A2 domain

Abstract

Von Willebrand factor (VWF) activates in response to shear flow to initiate hemostasis, while aberrant activation could lead to thrombosis. Above a critical shear force, the A1 domain of VWF becomes activated and captures platelets via the GPIb-IX complex. Here we show that the shear-responsive element controlling VWF activation resides in the discontinuous autoinhibitory module (AIM) flanking A1. Application of tensile force in a single-molecule setting induces cooperative unfolding of the AIM to expose A1. The AIM-unfolding force is lowered by truncating either N- or C-terminal AIM region, type 2B VWD mutations, or binding of a ristocetin-mimicking monoclonal antibody, all of which could activate A1. Furthermore, the AIM is mechanically stabilized by the nanobody that comprises caplacizumab, the only FDA-approved anti-thrombotic drug to-date that targets VWF. Thus, the AIM is a mechano-regulator of VWF activity. Its conformational dynamics may define the extent of VWF autoinhibition and subsequent activation under force.