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[转载]JMCB观点文章 | 线粒体与细胞核跨越廿亿年的爱恋
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“七夕今宵看碧霄，牵牛织女渡河桥”。岁岁乞巧，今又乞巧，牵牛织女在银河鹊桥相会的美丽神话流传了千年。在真核细胞内，两个具有遗传物质的细胞器：线粒体与细胞核，却已有跨越二十亿年的爱恋。二十亿年之前，线粒体与细胞核，我不认识你，你不属于我，某年某月某日某一次拥抱，它们在一个细胞内共生共存、相恋相依了。此次连理，促成地球上诞生了真核生物，绚丽的植物，活跃的动物，演化出如此灿烂的生命和智慧。
进化过程中细胞核保存了很多线粒体的基因，使线粒体成为细胞的能量提供者。然而，反方向，线粒体如何调控细胞核是一个一直未回答的基本科学问题。Yamanaka的诱导多能干细胞（iPSC）技术具有疾病模型、移植治疗的临床应用意义，同时为细胞转换机理研究提供了良好模型。刘兴国博士团队在国际上独辟蹊径，选取新颖的视角，以iPSC为模型，通过系统研究线粒体对细胞核的表观遗传调控，揭示细胞命运决定的全新模式。
中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国课题组在Journal of Molecular Cell Biology (JMCB) 发表了题为"Organelle remodeling in somatic cell reprogramming"的封面观点文章【1】，从离子、组分、代谢等多个角度系统描述了线粒体重塑与细胞核重编程的旷世奇缘（图1），在亚细胞水平上，对多能性调控过程中的诸多重要问题，提供了全新的研究视角。
图1. 多能性获得中线粒体离子信号、膜组分、及代谢物调控细胞核的全新模式 线粒体与细胞核之间：氧信号是丘比特的矢蒿 线粒体的离子信号能否通过表观遗传修饰直接调控多能干细胞的命运一直不清楚。刘兴国博士团队发现了iPSC重编程中线粒体氧离子信号调控细胞核DNA与组蛋白甲基化的规律，增添了核质互作的新模式（图1）。 “线粒体炫”是单个线粒体内超氧阴离子自发性的瞬间爆发，并伴随膜电势瞬间骤降的现象。研究发现重编程早期“线粒体炫”出现短暂激活，通过调控DNA去甲基化酶Tet2 介导的Nanog基因启动子去甲基化从而促进重编程【2】。进一步发现，承担线粒体内外膜间非特异性通透作用的通透转换孔在重编程早期会短时开放，通过活性氧调控组蛋白去甲基化酶PHF8及其辅基alpha-酮戊二酸，特异导致H3K9me2 和H3K27me3去甲基化从而促进重编程【3】。 如下图，线粒体（丘比特）的氧信号从孔道（眼镜）中明眸善睐，一横秋波化作丘比特之箭，破除了细胞核（天使女孩）的表观遗传枷锁，两位在一起，重启了“返老还童”的青春之门（图2）。 图2. 线粒体氧信号丘比特之箭打破重编程中的细胞核表观遗传枷锁 线粒体与细胞核之间：膜转运是银河上的鹊桥 体细胞重编程为多能干细胞的过程中，线粒体的数量、膜组分是如何重塑的尚不清楚。刘兴国博士团队揭示了iPSC重编程中线粒体通过受体依赖的自噬实现数量控制的机制，阐明了细胞器重塑调控多能性的新功能（图1）。该团队研究发现线粒体外膜受体Bnip3l在重编程早期高表达，介导其被自噬体识别，在内吞体参与下形成线粒体自噬体，被溶酶体降解，从而调控重编程进程，勾勒出重编程中亚细胞水平相濡以“膜”的细胞器组分重塑和功能变化规律【4，5】。进一步发现，磷脂，作为膜的主要成分，其中的磷脂酰乙醇胺为多能性调控的关键分子，通过其结合蛋白Pebp1的信号，促进了重编程早期“间质上皮转变”【6，7】。 线粒体与细胞核之间：代谢物是牵红线的月老 线粒体的代谢物直接调控了细胞核表观遗传的重塑，但对多能性的调控一直不清楚。线粒体的代谢物例如alpha-酮戊二酸作为辅助因子参与了iPSC重编程中组蛋白的甲基化修饰【3】（图1）。基于代谢，刘兴国博士团队还发现代谢因子Srebp-1和Yamanaka因子c-Myc相互作用，实现低致癌性低pre-iPS的重编程优化，具有很高的临床应用价值【8】。该团队进一步发现代谢物乙酰辅酶A和乳酸驱动的组蛋白乙酰化和乳酸化修饰，在前期和后期的表观遗传组连接中发挥“他山之石”的核心作用【9】。 线粒体重塑：有助于改善线粒体相关疾病 线粒体等细胞器重塑在病理方面具有重要的潜在生物医学应用价值。刘兴国博士团队利用人来源iPSC技术建立疾病模型探索了细胞器水平的病理过程。该团队发现，线粒体疾病Alpers综合征丙戊酸特异肝毒性的产生原因是，线粒体通透转换孔的开放引发肝细胞凋亡【10】；而人神经退化的启动需要早期发生线粒体电势依赖的内质网片段化，并和线粒体“亲密接触”形成复合体，使线粒体功能丧失而引发神经退化【11】。 进一步，该团队利用动物模型发现，哺乳动物线粒体DNA突变通过降低卵母细胞的NADH/NAD+氧化还原态引发雌性生育力下降，并确定NMN（烟酰胺单核苷酸）能够提高生育力【12】。 小结：从亚细胞水平出发，刘兴国博士团队围绕多能性调控，聚焦线粒体离子、组分、代谢等等关键因素，多方位解锁了线粒体与细胞核之间共生共存、相恋相依的故事篇章。这一方向的未来工作可望进一步拓宽细胞命运决定的新模式，及在临床转化中的新应用。 参考文献 (2) Ying Z, Chen K, Zheng L, Wu Y, Li L, Wang R, Long Q, Yang L, Guo J, Yao D, Li Y, Bao F, Xiang G, Liu J, Huang Q, Wu Z, Hutchins AP, Pei D, Liu X*, Transient activation of mitoflashes modulates Nanog at the early phase of somatic cell reprogramming, Cell Metabolism, 2016, 23(1): 220-226. (3) Ying Z, Xiang G, Zheng L, Tang H, Duan L, Lin X, Zhao Q, Chen K, Wu Y, Xing G, Lv Y, Li L, Yang L, Bao F, Long Q, Zhou Y, He X, Wang Y, Gao M, Pei D, Chan W, Liu X*, Short-term mitochondrial permeability transition pore opening modulates histone lysine methylation at the early phase of somatic cell reprogramming, Cell Metabolism, 2018, 28(6): 935-945. (4) Xiang G, Yang L, Long Q, Chen K, Tang H, Wu Y, Liu Z, Zhou Y, Qi J, Zheng L, Liu W, Ying Z, Fan W, Shi H, Li H, Lin X, Gao M, Liu J, Bao F, Li L, Duan L, Li M, Liu X*, BNIP3L-dependent mitophagy accounts for mitochondrial clearance during 3 factors-induced somatic cell reprogramming, Autophagy, 2017, 13(9): 1543-1555. (5) Zhou Y, Long Q, Wu H, Li W, Qi J, Wu Y, Xiang G, Tang H, Yang L, Chen K, Li L, Bao F, Li H, Wang Y, Li M, Liu X*, Topology-dependent, bifurcated mitochondrial quality control under starvation, Autophagy, 2020, 16(3): 562-574. (6) Wu Y, Chen K, Xing G, Li L, Ma B, Hu Z, Duan L, Liu X*, Phospholipid remodeling is critical for stem cell pluripotency by facilitating mesenchymal-to-epithelial transition,Science Advances, 2019, 5(11): eaax7525. (7) Chen K, Long Q, Xing G, Wang T, Wu Y, Li L, Qi J, Zhou Y, Ma B, Schöler HR, Nie J, Pei D*,Liu X*, Heterochromatin loosening by the Oct4 linker region facilitates Klf4 binding and iPSC reprogramming, The EMBO Journal, 2020, 39(1): e99165. (8) Wu Y, Chen K, Liu X, Huang L, Zhao D, Li L, Gao M, Pei D, Wang C, Liu X*, Srebp-1 interacts with c-Myc to enhance somatic cell reprogramming, Stem Cells, 2016, 34(1): 83-92. (9) Li L, Chen K, Wang T, Wu Y, Xing G, Chen M, Hao Z, Zhang C, Zhang J, Ma B, Liu Z, Yuan H, Liu Z, Long Q, Zhou Y, Qi J, Zhao D, Gao M, Pei D, Nie J, Ye D, Pan G, Liu X*, Glis1 facilitates induction of pluripotency via an epigenome–metabolome–epigenome signalling cascade. Nature Metabolism, 2020, Aug 24 online, DOI:10.1038/s42255-020-0267-9. (10) Li S, Guo J, Ying Z, Chen S, Yang L, Chen K, Long Q, Qin D, Pei D, Liu X*, Valproic acid-induced hepatotoxicity in Alpers syndrome is associated with mitochondrial permeability transition pore opening-dependent apoptotic sensitivity in an induced pluripotent stem cell model, Hepatology, 2015, 61(5): 1730-1739. (11) Bao F, Shi H, Long Q, Yang L, Wu Y, Ying Z, Qin D, Zhang J, Guo Y, Li H, Liu X*, Mitochondrial membrane potential-dependent endoplasmic reticulum fragmentation is an important step in neuritic degeneration, CNS Neuroscience & Therapeutics, 2016, 22(8): 648-660. (12) Yang L, Lin X, Tang H, Fan Y, Zeng S, Jia L, Li Y, Shi Y, He S, Wang H, Hu Z, Gong X, Liang X, Yang Y, Liu X*，Mitochondrial DNA mutation exacerbates female reproductive aging via impairment of the NADH/NAD+ redox, Aging Cell, 2020 Aug 3:e13206. doi: 10.1111/acel.13206. 作者简介 刘兴国，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员，国家重点研发项目首席科学家。2010年回国建立团队后，聚焦细胞器重塑调控多能性这一科学问题，近5年来以通讯作者身份发表研究论文17篇（篇均影响因子>10）。其中作为唯一通讯作者发表的文章有14篇，包括Cell Metabolism（2篇）、Nature Metabolism、 Hepatology、 Science Advances、 Autophagy（2篇）等杂志。3篇论文获得F1000推荐，2篇为封面故事。授权专利6项（含一项PCT）。
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