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漫画 | 每30个中国孩子就有1个哮喘,2个诺奖研究启发了解决方案


(这是Sheldon的第67篇漫画,所有图片大约2.2MB。)



最近二十年,城市变大了,大家的生活条件和卫生习惯变得越来越好,再也不用担心宝宝得百日咳、白喉、破伤风之类的传染病了。





然而按下葫芦浮起瓢,传染病倒是少了,但是宝宝身上某些“富贵病”却变多了。比如在中国,每三十个儿童之中,就会有一个得哮喘。



一、哮喘到底是啥毛病呢?


哮喘在古希腊语中的意思是“急促的呼吸”。有的宝宝根本没做剧烈运动,但如果被烟味、花粉、尘土或者其他过敏原刺激到了,就会剧烈地喘气,严重时还会发出很吓人的“哮鸣音”,这就是哮喘发作了。





给哮喘起名字的古希腊医学家希波克拉底认为,正常的人体内有四种体液:多血质,黏液质,胆汁质及抑郁质。如果肺里黏液质过多,就会引发哮喘[1]。





希波克拉底的观察没错,哮喘发作时,气道里确实会有黏液。但是宝宝的呼吸变得急促,主要还是因为气道变窄了——四车道变单行道,当然喘不过气来,只能使劲喘。






在许多情况下,哮喘会导致孩子缺氧,影响他们的学习、游戏和生活。





要是情况变得严重,哮喘还可能导致肺部感染或气胸。如果治疗不及时、不规范,可能还会威胁生命。





但哮喘并不是“无药可救”。只要我们能抓住疾病的“本质”,有效控制、恢复正常生活不是问题!


二、喘气是表象,本质还是发炎


进入20世纪60年代以后,科学家逐渐发现,气道痉挛只是哮喘的症状,它的本质上其实是一种慢性气道炎症。这炎症又是怎么产生的呢?这就得从我们人体免疫系统的工作讲起了。






人体免疫系统通常有两个工作要做:一条是逮住外敌(例如细菌、病毒、寄生虫等病原体)猛揍,二是逮住内奸(例如受感染的人体细胞、肿瘤细胞等等)猛揍。这两种猛揍的过程就会引起我们平常说的炎症。





那么,免疫系统怎么会知道什么时候该发兵揍人呢?


科学家发现,当人体遭遇到一些袭击时,细胞会通过几种化合物向免疫系统发出警报,让免疫系统进入备战状态。其中一种化合物跟气道发炎的关系比较密切,叫做白三烯[2, 3]。





白三烯就好比《狼来了》故事中的那个小孩,精神紧张,高度敏感,遇到危险时就大喊大叫:“狼来了”。听到叫声以后,气道周围的平滑肌就会收缩,引起气道痉挛,还会增加微血管的通透性,引来一群免疫细胞来对付狼(外敌或内奸)——于是,气道组织就开始发炎了。如果危险确实存在,那么发炎是正常的,不发炎才叫不正常。





但就像“狼来了”里那个孩子一样,白三烯经常也会“谎报军情”,害得免疫系统做出过激行为。有时候明明只不过路过了几条战五渣的哈士奇(比如烟味、尘土、花粉等异物),并没有明显的危险,白三烯也会大喊大叫,让平滑肌收缩,叫免疫细胞对着这些哈士奇一顿胖揍——于是气道又发炎了,哮喘也就在这个时候发作了。



(白三烯会影响“免疫细胞”是一种概括的说法,实际上,白三烯会影响所有存在白三烯受体的细胞,包括嗜酸性粒细胞,肥大细胞,嗜中性粒细胞,T细胞,B细胞,多能造血干细胞(CD34 +),鼻粘膜间质细胞,气道平滑肌细胞,支气管成纤维细胞和血管内皮细胞[3]。)


正是因为有白三烯这样的熊孩子乱发警报,全球才会有2.35亿人(其中有不少是儿童)不得不忍受哮喘一波一波地发作[4]。由于发现了白三烯的作用,并用化学方法实现了白三烯的合成,科学家分别获得1982年的诺贝尔医学与生理学奖,和1990年的诺贝尔化学奖





三、你堵我气管,我堵你耳朵眼儿


搞清楚哮喘的原因就好办了。既然细胞这么容易被白三烯忽悠,那么把它们的耳朵堵上不就好了?我收拾不了白三烯,我还封杀不了白三烯的声音吗?


沿着这个思路,科学家开发了一类新的药物,叫做白三烯(声音封杀剂)受体拮抗剂。这种药有疗效吗?有副作用吗?针对这两个问题,科学家开展了一轮又一轮的临床试验。





可惜的是,第一代药物疗效不明显,没有通过临床试验。





科学家并没有气馁,他们又开发了第二代药物,结果疗效倒是提高了,但在动物实验阶段就发现了意想不到的副作用——肝肿大[5]。本着对药物良好的安全性和有效性的追求,科学家屡败屡战,埋头苦干,经过近10年的潜心研究,又开发了第三代药物。


在第三代药物中,科学家终于筛选出了一种白三烯受体拮抗剂候选成分,看起来效果还不错,而且没有之前一代成分的副作用。例如在第三期临床试验的一项研究中,相比安慰剂组,用这种白三烯受体拮抗剂连续治疗12周以后的患者(大于15岁),很多生理参数都明显改善了[5, 6]。





在一般人都很关心的药物副作用方面,白三烯受体拮抗剂的表现也是可圈可点。从当时的临床实验数据看,这种白三烯受体拮抗剂成分所体现的安全性跟安慰剂几乎无法区分[6]。更有意思的是,它在婴幼儿身上也同样体现出了疗效和安全性[5, 6]。2000年,第三代白三烯受体拮抗剂的候选药物获得FDA批准,可用于1岁以上的婴儿哮喘病患者[5]。





为什么这种白三烯受体拮抗剂的安全性这么高呢?有科学家推测,也许是因为在人体中,白三烯主要的职责就是引起发炎,不怎么掺和正常的生理功能。所以,这种药物把白三烯发炎的作用封杀了,也不会产生很严重的副作用[3]。


由于副作用小,需要做长期治疗的时候,医生也会考虑使用它[7]。有研究显示,它对宝宝的身高增长的影响与安慰剂没有显著差别[6]。而且在特定情况下经医生指导使用,还可以降低其他激素类药物的用量[7, 8]。





除此以外,白三烯受体拮抗剂还有一个好处:它是口服药物,使用起来方便啊!


大家都知道,不少哮喘治疗药物都是吸入式的,这需要掌握正确的吸入方式,为的是要让足够剂量的药物到达患病部位,让药物真正发挥作用。不过这对小朋友来说可能并不是件容易的事哦。相比之下,口服药就方便多啦,尤其对那些没掌握使用方法或不愿使用吸入式药物的宝宝和他们的爸爸妈妈而言,无疑是多了一个选择[9]。


由于耐受性好,副作用小,使用方便等优点[7],白三烯受体拮抗剂成为哮喘治疗中,尤其是儿童哮喘治疗中不可忽视的一环。在中华医学会儿科学分会呼吸学组2016年制定的《白三烯受体拮抗剂在儿童常见呼吸系统疾病中的临床应用专家共识》中指出,白三烯受体拮抗剂在儿童哮喘的急性发作期、慢性持续期、临床缓解期,以及季节性预防中,都可以发挥作用[10]。





没想到,揪出白三烯这个容易“谎报军情”的家伙,顺势堵住细胞们的“耳朵眼”,就能治疗气管发炎引起的哮喘!你说,这研发思路是不是又任性又奇妙?!





美指:牛猫

绘制:赏鉴、阿赫罗

排版:胡豆


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参考文献:

1. E Cserhati, The history of bronchial asthmafrom the ancient times till the Middle Ages, Acta Physiologica Hungarica, (2004), 91 (3-4): 243-261.

2.J. N. Sharma, The role of leukotrienes in the pathophysiology of inflammatory disorders- Is there a case for revisiting leukotrienes as therapeutic targets, Inflammopharmacology, (2006) , 14 : 10-16.

3.Rakesh K. Singh, A review on leukotrienes and their receptors with reference to asthma, J Asthma.  (2013) , 50(9): 922-31.

4. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs307/zh/

5.梁贵柏,《新药研发的故事》,上海三联书店,2014年:73-83。

6. Xianhai Huang , Robert G. Aslanian, Case Studies in Modern Drug Discovery and Development, John Wiley & Sons, Inc., (2012): 154-195.

7.中华医学会儿科学分会呼吸学组等,儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版),《中华儿科杂志》。

8.辛晓峰,殷凯生,合理应用白三烯受体拮抗剂治疗支气管哮喘,《中华哮喘杂志》(2009年)。

9. 张汝峰,陈丽萍,支气管哮喘患者应用白三烯受体拮抗剂和吸入型糖皮质激素的临床对比观察,《中国实用医药》,(2012年)。

10.中华医学会儿科学分会呼吸学组,白三烯受体拮抗剂在儿童常见呼吸系统疾病中的临床应用专家共识(2016年版),《中华实用儿科临床杂志》。




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