切换到桌面版

神了!这种抗凝血剂曾是“耗子药”,现在发现它还能抗癌

癌症和心脑血管疾病是当前人类的两大恐怖杀手。当然,对于制药界,抗癌和抗心脑血管药无疑是两座金矿。世界各大药企均不遗余力对针对这两种疾病的新药非常用心,也取得了相当大的疗效。例如,癌症化疗的各种新药就是。由于药企研发的前期投入巨大,新药上市后的价格也让人却步。于是便有对传统药物“回采”的举措。


最新研究发现,传统的抗凝血剂华法林可以一箭双雕,既可以用来做抗凝血剂,预防心脑血管疾病,又可以用来预防癌症挪威流行病学家通过对过去服用华法林的人进行回顾性分析,发现服用这种药物能减少癌症发生的风险,这一研究内容最近发表在《JAMA内科杂志》上。




一、宝刀不老,但缺点不少


说起华法林的抗凝血作用,可谓大名鼎鼎。华法林的主要有效成分为苄丙酮香豆素。说它大名鼎鼎有两层意思,其一它是一种老药,效果在目前来看似乎还是不错,适应症还算比较广,算是宝刀不老吧。另一层意思是说它缺点也不少,药物吸收需要好几天,而且药效还因人而异,容易与食物(如阔叶类蔬菜)或别药物起反应而降低药效或使药效丧失。

同时,每隔一段时间要到医院检查INR(国际标准化比值),基本要使其保持在2.5~3.0之间。如果低于这个值,药效便没有发挥出来,如果高于这个值,就会引起出血。尤其是到医院检查INR值,比较麻烦,有的医院无法做。据信正在开发一种试纸来检测INR值。

因此华法林绝对不是理想用药,比如患者如果再次住院开刀,要先停服华法林而换用肝素系列(heparins),它们是由D-葡糖醛酸和D-氨基葡糖胺组成的一种酸性粘多糖,主要是抗纤维蛋白凝块。肝素系列的抗凝血剂比华法林贵许多,不过现在的势头似乎是要用肝素甚至更高级的抗凝药把华法林替代下来。

那么现在发现,华法林又在预防癌症方面有了新的作为,是否还要将其替换下来呢?这就是需要思考的问题了。


二、发现源于牧场牛羊莫名流血而亡


抗凝血剂华法林的发现很有戏剧性。话说20世纪初,正值美国的经济大萧条时期。美国牧场主发现自己家的牛羊在受到轻微外伤后出血不止,甚至死去。作为重要经济支柱的畜牧业因此受到重创,当地牧民生活水平受到很大影响。

奇怪的是,这些牛羊没有细菌感染的表现,是什么导致牛羊出血不止?是否吃了什么异常的饲料?牛羊尸体周围会有一滩没有凝固的血。这让牧场主非常害怕。兽医和科学家家便开始对这种现象着手调查,以便给牧场主一个合理的解释。

终于一位叫Ed Carlson的牧场主,把一头死牛、一桶没有凝固的牛血以及一车过冬用的草木樨干草拿到威斯康星大学的生物化学系,恳请研究人员救救他们的牛。

那时牛羊的饲料主要是一种从欧洲引入的叫草木樨(Melilotus officinalis)的植物。草木樨在美国长势良好,对牛羊是一种绝佳的饲料。不仅如此,它还能增加土壤的氮含量,使土地肥沃。以草木樨为食的牛羊也长势良好。


草木樨(Melilotus officinalis

可是这种植物有个缺陷,夏天牛羊吃这种作物的确很理想。可是越冬时草木犀容易长霉的缺点就出来了。秋天是为牲畜储存越冬饲料的季节,牧场主不得不把潮湿的草木樨打捆保存,于是潮湿的牧草就成了发霉的干草。

当时,适逢林克(Karl-Paul Link,1901-1978)教授在为威斯康星大学校友会研究基金会(Wisconsin Alumni Research Foundation,简称WARF)做研究,于是他就接受了这个项目。最终,林克教授的研究找到了牛羊暴死的原因。原来,它们是患了所谓的“草木樨病”。林克教授便建议牧场主不要再喂牛羊发了霉的草木樨干草。

虽然林克拯救了农场主的牛,但却未能发现草木樨中的“香豆素”coumarin)有什么用途。在他休假时继续思考这个问题并认为,既然可以让牛羊这类反刍动物七窍出血而亡,也可以用来杀死耗子之类的啮齿动物,因此“香豆素”在美国就用作耗子药。


林克(Karl-Paul Link,1901-1978

林克教授为他的发现申请了专利,今天所服用的抗凝血药华法林名称的来源就是WARF+in。这种药也被戏称为“耗子药”,又名“灭鼠灵”华法林后被药厂注册,成为“可嘧啶(Coumadin)”,如美国的杜邦可嘧啶。而林克也由于他对华法林的研究工作于1946年当选为美国国家科学院院士,并于19551960年分别获基础和临床研究拉斯克奖(Albert Lasker Award)。


三、总统来“代言”,广泛用于抗凝血


华法林这种“耗子药”成为人类所用抗凝血药物,也同样充满戏剧性。由于华法林具有抗凝血作用,在1954年被美国FDA批准正式成为临床用药。不过普通老百姓对这种“耗子药”还心存疑虑。

华法林爆得大名是在1955年,美国总统艾森豪威尔突发心梗,医生给他使用了华法林。这无疑是为华法林做了最有效的广告。从此华法林逐渐被人们所接受,并挽救了无数人的性命。


华法林主要是用于预防和治疗深静脉血栓和肺栓塞,也用于心脏瓣膜病和心房纤颤预防血栓形成,也可以治疗心腔内血栓。华法林作用原理是通过抑制维生素K依赖的凝血因子(II,VII,IX,X)的活化发挥抗凝作用,故华法林可以被维生素K拮抗。


四、老药发现新功效


作为预防血栓金标准的药物华法林,最近又被发现不仅具有预防癌症发生的作用,而且也具有抑制癌细胞转移的作用。

受体酪氨酸激酶是癌症靶向治疗的经典分子靶点。

常见的受体酪氨酸激酶结构

以表皮细胞生长因子(EGFR)受体酪氨酸激酶抑制剂作用为例,EGFR活化包括EGFR受体与配体结合,激活受体后EGFR配体发生二聚化,胞内区酪氨酸激酶相互磷酸化后,磷酸化的的酪氨酸部位与胞内信号传导蛋白结合,形成信号传导蛋白复合物,同时信号传导蛋白被激活。持续活化的EGFR通路将向肿瘤细胞内传递生长、增殖和抗凋亡信号。

研究人员开始考虑华法林是否真正具有降低人类癌症发生和转移的风险。挪威国家处方数据库数据分析了1,256,725份老年患者,其中有92,942人服用华法林。研究发现,使用华法林可将所有癌症发生的风险降低16%,前列腺癌风险降低31%,肺癌风险降低20%,乳腺癌风险降低10%总体来说,服用华法林的人不太可能发生前列腺癌、肺癌、乳腺癌和结肠癌。


五、华法林的其他功能


华法林中的有效成分香豆素不仅具有抗凝血作用,其本身也是一种重要的香料,具有一定的经济价值。它天然存在于黑香豆、香蛇鞭菊、野香荚兰、兰花中。

例如,黑香豆主成分之一的香豆素在1882Houbiagan的男性香水“Fougere Rayale中就开始使用了。1889年销售的“JickyGuelain)也是由香豆素、橡苔、水杨酸戊酯以及蔷薇所配的馥奇香型香调的香水。20世纪初,除了芳香制品外,在很多化妆品的加香中也都使用,现已成为调配香精的重要成分。

香豆素的衍生物有些存在于自然界,有些则可通过合成方法制得;有的游离存在,有的与葡萄糖结合在一起,其中不少具有重要经济价值,例如双香豆素,过去由甜苜蓿植物腐败析出,现在可用人工合成,用作抗凝血剂。

参考资料

1、孙学军:曾经的灭鼠药,不仅能预防心脏病,也是抗癌神药,科学网,链接: http://blog.sciencenet.cn/blog-41174-1084325.html

2Honor Whiteman, Warfarin may prevent cancer, MedicalNewsToday, 2017年9月号。链接:  https://www.medicalnewstoday.com/articles/319989.php

3、刘钢:也谈抗凝血用药,科学网,链接:http://blog.sciencenet.cn/blog-105489-428398.html

4Karl Paul Link ,https://en.wikipedia.org/wiki/Karl_Paul_Link

5、韩建伟:再谈谈抗凝血用药,科学网,链接:

http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=535062&do=blog&id=428158&from=space

文章首发于科学大院,http://mp.weixin.qq.com/s/Z5hxUAATUwSlgNxWQYYhAw

转载请联系cas@cnic.cn



推荐人

孙学军, 史晓雷, 汪育才, 杨正瓴
京ICP备14006957 Copyright @ 2007
中国科学报社 All Rights Reserved
桌面版