方唯硕
作用于微管系统的药物研究(四):tubulin code与药物靶点 精选
2018-5-16 17:09
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标签:微管蛋白, 微管相关蛋白, tubulin code

有位同行曾经对我说:你在紫杉烷与微管作用及肿瘤耐药方面的研究虽然做得还不错,但无论是靶点还是药物分子都太老了。言下之意这样研究很难继续走下去。考虑到当今时代促使人们去弄潮(也可称之为追逐热点其利与弊在这里不展开了),而且科研确实也应该不断探索未知领域,不能满足于对已有知识体系的修修补补,在这个意义上这位同行说得没错。可是,微管和以微管为靶的药物这个领域,真得没什么“油水”了吗?

微管系统由微管和与其互作的微管相关蛋白(MAP)组成。二者相辅相成,保障微管这一进化上古老而又相当保守的蛋白,能够在多种低等到高等生物体内执行不同的生物学功能,包括有丝分裂、物质转运、与形状与移动有关的细胞骨架,乃至信号转导等。

抛开原核生物不说,真核细胞中微管的组成成分是微管蛋白(tubulin),已知有a-, b-, g-, δ-, ε-, ζ-六种,每种又分为若干亚型。其中a-, b-微管蛋白在分布和功能方面都更广泛,研究得也更为透彻,各有8种和6种亚型。b-III亚型比较受关注,因其与抗微管药物的肿瘤耐药有关。如本系列的前文所述,目前已知的结合到微管蛋白上的小分子配体,以b-微管蛋白结合分子为主,还有在a- b-微管蛋白界面,以及近期发现的结合到a-微管蛋白上的小分子。

尽管亚型已经把微管蛋白扩展为20余个蛋白的家族,但这还只是复杂性的一小部分。微管蛋白还会经历各种翻译后修饰(PTM),这些PTM从磷酸化、乙酰化到聚谷氨酸化、聚甘氨酸化和酪氨酸化等等。如果把PTM的微管蛋白加入进来,微管蛋白家族的成员已经上百了,而且这个名单随着研究深入还在不断延长。种种PTM被统称为tubulin code(参照表观遗传研究中histone code而起的名字。其实亚型也可被视为tubulin code的组成部分),可以被与微管蛋白互作的不同蛋白所识别,从而在不同组织、细胞中产生执行不同功能的微管体系(微管-MAP复合物)。

从亚型和PTM角度看,已有的抗微管药物(靶点为a-/ b-微管蛋白)选择性是很差的;而且这些药物如何影响亚型和PTM-微管蛋白以及相关的生物学功能亦所知甚少。这在很大程度上与技术障碍有关微管蛋白的不同亚型之间差别很小,从天然的样本中分离或检测其功能需要借助等电聚焦(IEF)和质谱等精密手段,而要异源蛋白表达又常常面临得到的蛋白无正常功能的窘况。虽然如此,tubulin code概念的提出,表明人们认识到有很多不同的微管体系,而这对于药物分子的选择性乃至新靶点的发现,是具有重要价值的。

与微管/微管蛋白互作或者说可识别tubulin codeMAPs就更是“百花齐放”了,目前已知就有百余种,而且这个数目几乎可以肯定还会增加。这里仅列举比较有名的蛋白:与某些神经系统疾病有关的马达蛋白Kinesin,与阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病有关的Tau,与肿瘤有关的就更多了,比如Stathmin, MAP2, MAP4, Survivin, BRCA1, APC, VHL等。

上面说到的一些MAPs本身已被作为靶点进行药物研发,其与微管蛋白的互作可能对与微管有关的部分功能产生影响(当然不排除这些蛋白还有与其他蛋白的互作以及其他生物功能),从而实现治疗作用。

如果从蛋白-蛋白相互作用(PPI)的角度出发,微管系统理论上包含了(100+)2也就是上万种可能PPI。其中有多少具有成为药靶的潜力?我们不知道,但可以肯定的是,针对微管系统的药物研发还有不少“油水”。

 

参考文献:

Kavallaris M. Microtubules and resistance to tubulin-binding agents. Nat Rev Cancer. 2010, 10(3): 194-204. b-III亚型与肿瘤耐药)

Verhey KJ, Gaertig J. The tubulin code. Cell Cycle 2007, 6(17): 2152-60. Tubulin code


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