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MedComm | 美国南阿拉巴马大学Gary A. Piazza教授:通过靶向RAS增强免疫检查点疗法的抗癌活性

已有 654 次阅读 2020-8-11 11:29 |个人分类:Life Science|系统分类:论文交流| Wiley, 威立, Medcomm, 免疫检查点, 抗癌活性, Medcomm, Medcomm


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第一期链接:

https://onlinelibrary.wiley.com/toc/26882663/2020/1/1 


高比例的人类癌症在RAS中具有功能性突变,导致了免疫抑制肿瘤微环境,激活了癌细胞增殖、生存和转移所必需的信号通路,驱动恶性肿瘤的发生发展[1][2]美国南阿拉巴马大学Gary A. Piazza教授在MedComm上发表综述文章,总结了RAS基因与癌症进程和治疗,抗肿瘤免疫,以及肿瘤微环境的相互关系,尤其强调了靶向RAS的抑制剂对增强或扩展免疫检查点疗法抗癌活性的巨大潜力[3]。本文第一作者为南阿拉巴马大学的Antonio B. Ward,通讯作者为南阿拉巴马大学Gary A. Piazza教授。


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大约30%的人类癌症的RAS基因中存在功能获得性突变,激活RAS信号通路,包括RAS丝裂原激活的蛋白激酶途径,促进癌细胞的增殖和转移;RAS驱动的肿瘤发生过程中还增加程序性细胞死亡配体-1(PD-L1),减少向T淋巴细胞呈递抗原的MHC(Major histocompatibility complex)分子,以及改变促进免疫抑制细胞如调节性T细胞等细胞分化和积累的细胞因子的表达。这些变化共同导致了一个免疫抑制的肿瘤微环境(TME),阻碍T细胞的激活和浸润,促进肿瘤细胞的生长和转移。因此,RAS抑制剂有着削弱癌细胞的免疫逃逸,增强抗肿瘤免疫应答,改善RAS驱动癌症患者的生存率的潜力[4]


RAS驱动的癌症通常表现为癌细胞表面的免疫检查点分子增加,这些分子结合TME免疫细胞上的同源受体,包括CD4辅助性T细胞和CD8细胞毒性T细胞,以及自然杀伤(NK)细胞,导致其功能衰竭和杀伤癌细胞的能力下降。同时MHC分子减少,免疫检查点分子PD-L1和B7-H3高水平表达,这将有助于肿瘤细胞免疫逃避。PD-L1和B7-H3在RAS信号调控的癌细胞免疫逃避中起到重要作用,激活的RAS信号通路能通过TTP作用增加mRNA稳定性,提高PD-L1和B7-H3水平(图1)。


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图1   癌基因RAS信号促进肿瘤细胞免疫逃避


缺乏浸润性T细胞的肿瘤,如RAS驱动的肿瘤,具有高水平的免疫检查点抑制蛋白(如PD-L1和B7H3),对目前的癌症治疗方法反应不佳。抑制癌基因RAS信号可以创造一种对免疫检查点抑制或免疫治疗高度敏感的肿瘤微环境。RAS抑制剂有可能通过抑制RAS-MAPK信号通路来刺激免疫系统的潜力,从而降低癌细胞表面PD-L1 和B7-H3的表达,以利于T细胞的抗肿瘤活性(图2)。


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 图2 抑制癌基因RAS信号提高抗肿瘤免疫


检查点免疫疗法有助于免疫系统抑制肿瘤的发生,已成为治疗难治性癌症的一种有前途的新方法。RAS基因的功能获得性突变是导致人类恶性肿瘤发生的最常见的突变之一,RAS驱动的癌症因对化疗或放疗等癌症治疗方法没有反应,通常是致命的。尽管免疫检查点治疗越来越成功,RAS驱动的癌症患者临床治疗结果并不理想。因此作者认为,结合小分子靶向治疗,特别是结合pan-RAS抑制剂的免疫检查点治疗,可能对广泛的RAS驱动癌症产生更大的疗效。


参考文献:

[1] Prior IA, Lewis PD, Mattos C. A comprehensive survey of RAS mutations in cancer. Cancer Res. 2012; 72(10): 2457-2467.

[2] Downward J. Targeting RAS signalling pathways in cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2003; 3(1): 11-22.

[3] Ward AB, Keeton AB, Chen X, et al. Enhancing anticancer activity of checkpoint immunotherapy by targeting RAS. MedComm. 2020; 1-8. https://doi.org/10.1002/mco2.10

[4] Mattox TE, Chen X, Maxuitenko YY, Keeton AB, Piazza GA. Exploiting RAS nucleotide cycling as a strategy for drugging RAS driven cancers. Int J Mol Sci. 2020; 21(1): 141.


引用本文:

Ward AB, Keeton AB, Chen X, et al. Enhancing anticancer activity of checkpoint immunotherapy by targeting RAS. MedComm. 2020; 1-8. https://doi.org/10.1002/mco2.10


原文链接:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/mco2.10 



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