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对分子间相互作用进行编码: 推动药物设计
2020-6-30 11:35
阅读:325
标签:Wiley, 威立, WIREs, 药物设计, 分子动态模拟

屏幕快照 2020-06-30 上午11.31.43.png

传统的药物设计方法很大程度上依赖高通量筛选,其中会在大规模的定量分析中针对靶标对类药化合物进行检验,以识别有效成分。由于这些化合物并不是针对所讨论的靶标而专门设计,因此会进行大量反复试验。


3D药效团pharmacophore的名称源自希腊语“phoros”(表示携带药物的分子框架)和“pharmacon”(表示药物),它是对化学与几何特征(这些特征会描述分子与蛋白质结合所需的分子间相互作用的特性)的三维抽象表述。药效团模型易于使用,研究者看一眼即可了解并解译化合物结合的化学要求。药效团模型易于使用,研究者看一眼即可了解并解译化合物结合的化学要求。3D药效团凭借直观和普遍的特性,成为跨学科项目合作的研究者之间进行沟通的完美工具。


3D药效团并非新生概念,它在 19 世纪末由Ehrlich首次提出,并在1960年由Schueler固定为现代定义。不过,计算方法将3D药效团应用扩展到虚拟筛选,这为合理化药物设计领域带来了彻底变革。


物理化合物库受限于能够以物理方式合成和存储的化合物的数量。相比之下,机器学习领域的进步已经能够产生虚拟数据库,其中可以包含数十亿种理论上“可以合成的”分子。面对这一系列潜在的有效化合物,3D药效团会针对与特定靶标结合所需的特定分子间相互作用,提供一个独特机会来识别能够实现这些相互作用的分子。在名为虚拟筛选的流程中,3D药效团被当做模板来筛选合适的化合物,从而使筛选流程具有前所未有的高效率。


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WIREs Computational Molecular Science最近发布的一项研究中,Freie Universität Berlin的研究者团队探索了3D药效团对药物研发的影响,以及该领域的最新发展。


由于传统 3D 药效团对分子与靶标的相互作用只提供简化的静态表述,因此3D药效团发展的新方向将是纳入分子动态模拟的数据。这使研究者能够调查分子间相互作用随时间的演变,从而以前所未有的详细程度了解结合事件的动态过程。纳入动态信息将产生更深刻的见解,它们被用于合理思考在M2受体上显示出相同静态药效团的两种显效药在亲和力方面存在的差异。对两种分子的结合动态进行的研究表明,亲和力较高的配体在结合囊中将采用不同的几何形状。这些信息可为受体的高亲和力配体设计提供指导。


药效团描述元正在越来越多地被用作机器学习方法的输入。接受描述已知结合位点的药效团提供的训练后,DeepSite机器学习模型可以通过分析蛋白质表面来检测未知的结合腔。


KDEEP模型能预测配体在蛋白结合位点的结合亲和力,它将由蛋白质配体配合物(具有使用药效团描述元描述的已知结合亲和力)提供训练。


药效团方法已不再是高科技设备拥有者的专属品。在能够实现机器学习方法、在线生成药效团及执行虚拟筛选的 Web 应用出现后,不再需要使用高性能的计算群集,而学术研究者也不再需要支付许可证费用。这种可及性为研究者在家中或在非计算方法专用实验室中生成和使用药效团(无需支付额外费用)提供了可能。


随着技术的快速持续发展,实施机器学习、Web应用和动态信息将有望推动已经非常强大的3D药效团工具进入现代,从而对分子与靶标的相互作用打开新的视角,并为有针对性的特定药物设计铺平道路。



参考资料:

Schaller, D,  Šribar, D,  Noonan, T, et al.  Next generation 3D pharmacophore modeling. WIREs Comput Mol Sci.  2020; 10:e1468. https://doi.org/10.1002/wcms.1468


原文链接:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/wcms.1468 

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