jintuo的个人博客分享 http://blog.sciencenet.cn/u/jintuo

博文

我对自然科学基金评审意见的理性回应

已有 8427 次阅读 2009-9-12 20:59 |个人分类:未分类|系统分类:观点评述

是由
    我连写三篇和自然科学基金的评审相关的文章,目的只有一个:想出迫使项目评审人员不得不认真公正的办法,提高基金的评审水平。我提出让基金评审产生互动,让评审人和评审意见受到回应。后来,我从网上一些愤青式的回应和委屈自己的无奈表述中感到,欲使评审互动起来,使相关人群能够接受,起初的对评审意见的回应水平很重要,回应一定要明显地高于评审意见本身。我张贴自己对评审意见的回应,希望能够启发愿意为基金评审水平提高贡献力量的朋友也行动起来。

我的项目简介
    为了帮助读者看懂下面的回应,我将申报的项目简介一下。蛋白多肽药物的安全高效的非注射给药是本领域科学家努力了近80年尚未实现的夙愿。唯一的上市产品——诺华公司的降钙素鼻喷剂的生物利用度只有3%。十几年前美国左治亚理工大学的团队发明的微针透皮贴膜技术为不创伤皮肤而实现高效透皮吸收提供了新的思路,但是现有的微针设计存在着一系列缺陷,阻碍了技术的临床化。我们针对这些问题,利用亲水高分子材料吸水相变原理发明了相转化水凝胶微针贴膜,经前期实验,显示了能够一揽子克服几乎所有现存的问题的可行性。本项目是要进行微针组成和制备工艺的优化,尽快使这一技术的可行性得到完全证明。

***************

基金委:关于你的项目的同行评议意见如下:

评阅人<1> :
1.利用微针技术研究胰岛素经皮给药途径是一个方向,但申请者抛弃了MEMS技术制造微针,而是改用水凝胶技术,这是非常有特色和创新的地方。

金拓:是的。但省却了对昂贵复杂的微加工设施的需要只是这一技术方案的诸多优点中的一个。标书中我们通过表格和文字说明详述了目前在研的金属空心、无机物实心、可降解聚合物实心、以及可溶性多糖实心微针的一系列缺点,如蛋白稳定性差、载药量有限、控释难以实现、皮肤兼容性不好等等。我们还通过理论分析说明了我们的相转化水凝胶微针方案以及为什么能够一揽子解决上述问题的根据。

2.研究目标明确,内容主要集中在微针的制备工艺上,技术路线可行。

金拓:这是因为制备工艺是这一技术方案的关键突破点。标书中我们对制备工艺的探讨给出了两个内容:材料组成的优化以及浇铸程序的探讨。

3.但是经费计算不合理,主要表现在:技术路线没有说明实验设计,如对照组实验组分组和重复数,那么材料费和测试费计算就没有依据,并且材料费都用于动物实验,那么微针制备费用到哪里出?设备费中试制是指什么?

金拓:的确,虽然我们在标书中通过图2和图3对技术路线做出了说明,但是没有给出类似于正交实验那样的详细的实验计划。这是因为本项目不像我国绝大多数药剂学研究那样将发达国家科学家已经发明的给药系统应用于一个或几个药物的输送,而是在探讨和求证一个全新的给药系统的可行性。对于这类研究更合适、更经济的做法不是事先安排一个包括所有可能的参数范围的实验方案(如同正交设计那样),而是在理论分析可行的前提下,做一步,根据结果确定下一步参数范围。这也是发达国家科学家与设备相关的首创性研究的通常做法,如李远哲的分子束对撞机、扫描隧道显微镜等这类获得诺贝尔奖的工作都是如此。

      没有微针本身的制备费用的原因如同我们在标书中强调的那样是因为根据这一设计制备太简单,费用实在太低。所以制备费纳入了设备试制费中,设备试制好了,样品的制备也就完成了。的确,设备费中的主要部分是试制费。这是因为没有现成的设备可卖,主要设备须靠自己设计,委托加工。

 评阅人<2> :
评阅人<2>:很有意思的一份申请书,是一项有潜在应用价值的发明,项目的形式也类似于发明专利申请,也有些象产品说明书中的Q & A。

金拓:实事求是地说国内药剂学领域的研究中对于给药系统的首创性工作极少,从报道过的信息看,至今还没有一项全新的给药系统是我国科学家在境内发明的。这样一个现状下,全新的给药系统的开创性研究总是遇到误解。由于我们经历过几次,所以刻意探讨如何减少误解。采取了类似Q&A式的表述方式是一次尝试。

评阅人<2>:申请者对拟解决的关键科学问题的把握不完全准确。解决蛋白质药物须频繁注射的问题是一个常识问题而不是本项目要研究的关键科学问题。

金拓:我们没有将解决蛋白质药物须频繁注射的问题作为研究目标,蛋白的长效化修饰已经有产品上市。我们将蛋白多肽药物的安全有效的非注射给药作为拟解决的关键科学问题。的确,这一目标看起来有些大。我们这样写不是为了强调这一问题的重要性,而是因为我们的目标不是解决这一领域中遇到的个别小问题,我们的目标就是一举实现这个本领域科学家为之努力了近八十年而没有实现的夙愿。我们在标书中反复说明了做到这一点的可行性。也许评阅人<2>可能还不习惯面对这样科研项目,而觉得解决一个具体的小问题才是面上项目的申请人能够做到的,所以关键科学问题应该限定在这样的范围。顺便提醒一句,标书中我们明确地将这一项目归类为应用基础研究。

评阅人<2>:胰岛素类蛋白质多肽包括哪些药物?降钙素不是胰岛素类,Exenatide有降血糖作用,但也不是胰岛素类药物。

金拓:降钙素及Exenatide和胰岛素一样,不但都是多肽类药物,而且分子量接近(3.4K-5.1K)、溶解度相近、均需长期而频繁的注射给药,特别是Exenatide与胰岛素适应症一类,从药物输送的观点把它们归为一类是合适的。如果它们不是胰岛素类药物,还有哪些能是呢?

评阅人<2>:从项目内容可以看出,本发明对聚乙烯醇水凝胶微针的制备以及简便实用的微针模板的制备已经有了充分的把握,所以申请者在书写项目时的重点不是基础研究,而是开发或发明的实施。包括模具的制备,水凝胶微针的制备,透皮微针胰岛素药动学及药效学的验证。

金拓:准确地说我们通过理论分析和前期实验提出的方案可行性程度较高。但是不能就此认为可行性高、集中于制备方法的研究就不是应用基础研究。上面谈到的李远哲的诺贝尔奖研究的关键不在于提出了用给定动能的分子束碰撞来研究化学反应动力学的概念,而在于其在技术(必然包括装置的制备)上率先实现了这一实验能力。这是李远哲为什么从芝加哥大学转到校机加工厂特别好的加洲大学伯克利分校的原因。扫描隧道显微镜同样,其所运用的科学常识在量子力学教科书的第一章就交代了。把尖端只有三个原子的扫描针做出来,并通过压电晶体(老式音乐唱针的技术)实现精确扫描才是看到原子的方法学关键。至于1986年获诺贝尔物理奖的激光冷冻技术也是根据高中和大学三年级学过的科学原理(多谱勒效应、振动量子数不为零),通过实验技术和设备的创新转换了分子的平动动能。这些得到诺贝尔奖的工作通过首创性实验技术和设备制做将人类对客观世界的观察手段提到了一个新的高度。这些看来算是技术性的工作是基础研究。同理,通过首创性的一类剂型的设计和制备将疾病治疗手段提到新的高度算作应用基础研究也是合适的。

评阅人<2>:本项目有许多基础工作值得研究,建议申请者进一步细致的考虑。例如,影响水凝胶微针成形的材料因素、微针硬度或与材料及相变的关系、溶胀或溶解、变形与释药规律,多次冷冻交联与蛋白质结构的关系,模具材料与凝胶材料之间的相互作用与成形之间的关系等。

金拓:直率地说评阅人<2> 建议的这些研究内容是在发达国家科学家已经首创的输送体系上找出一些具体问题进行深入研究,从而发表论文的习惯性思路。不错,这些问题值得研究,但不是现在。对于首创一个全新的给药系统,第一步是通过必要的、最低限度优化,做通实验,证明可行性,从而将其首创出来。然后我们自己,最好是更多的其他团队可以做那些评阅人<2>建议的工作。那些研究只有在这一首创性技术在概念上被证明行得通后再做才有意义。

评阅人<2>:如果申请者能够注意上述基础研究问题,可以考虑资助,但本项目申请费用过高(60万元),建议按平均资助强度资助。

金拓:对于一个理论分析和前期实现显示可行性高、国际首创、行业和社会影响巨大的项目,用60万人民币将其在技术上(而非临床上)做出来是很低的资助。比如,必须自行设计的设备的试制费用就远远高于现成设备的购买费。另外,且不说在胰岛素非注射给药上辉瑞28亿美元的吸入剂的失败和左治亚理工团队十几年在微针上的巨大投入,国内对这两项技术的跟踪式研究的花费早就远远超过了60万。一项在几乎所有方面超过国际同行的可行性很高的输送技术以60万人民币完成可行性(Proof-of-princeple)研究,其效价比是很高的。

 评阅人<3> 
评阅人<3>:本课题拟采用相转化水凝胶微针技术实现胰岛素蛋白多肽药物的透皮吸收,立题思路比较新颖,但存在可行性问题。首先是安全性问题,尽管该材料的生物相容性相对较好,但毕竟会造成皮肤损伤,而且给药时间较长,意味着此贴剂需要使用一段时间,安全性仍有待验证。

金拓:我们在标书中从材料学的角度仔细分析和对比了相转化水凝胶微针比所有其他微针更加安全和可行的理由。至于微针造成皮肤的损伤是一个误解,微针最根本的优势就在于不造成皮肤损伤也能实现高效透皮。与大针穿刺造成皮肤撕裂不同,微针穿刺表皮形成的微孔是靠表皮的可逆变形“挤”出来的,微针移去后会很快复原。评阅人<3>如果读过相关文献,见过3M公司生产的用来刺穿表皮(而不是给药)的微针产品,便不会有这样的误解。至于理论分析和前期实验显示的安全性、可行性还有待验证,正是这一申请的目的之一。

评阅人<3>:其次,药物释放的控制问题,如何能保证胰岛素的释放能够达到起效浓度?尤其是当微针膨胀或溶解后,能否保证其他含药凝胶中药物的流动性,并持续的向皮肤内释放? 

金拓:我们在标书中通过前期实验结果对起效浓度的时间做出了说明:如针对两次进食的双峰设计,第一个释放峰出现在使用后半小时内。胰岛素的饭前给药在10个单位的水平,微克水平而已。我们反复说明相转化微针的载药量比其他微针明显地大,在量上保证了起效浓度。我们在标书中还指出了相转化微针不溶解,其水凝胶状态保证了持续的胰岛素扩散通道。评阅人<3> 没有看到这些与问题直接相关的信息真得很遗憾。至于水溶性的胰岛素如何在凝胶中持续向浓度低的方向扩散(注意是“扩散”,不是、也不需要“流动”)的机理属于是药剂学专著中常见溶胀控释原理。作为小领域专家的评阅人应该对此了如指掌。

评阅人<3>:虽然文中提到,溶胀静压的存在可以保证与皮肤的接触,但显然这种作用力是双向的,极有可能与皮肤逆向作用力更大。

金拓:评阅人<3> 可能对透皮贴膜(Patch)的一般结构不太了解,理解有误。静压产生的原因是因为高分子贴膜的内涵在有限的空间中溶胀。有限的空间是皮肤表面和高分子贴膜的密封背衬之间的空间。皮肤中或皮肤另一测的组织的静压丝毫不会随着高分子的溶胀而增加。换句话说,只有当密封背衬足够大,将人体整个包封其中,高分子增加的静压才有可能增加皮肤内部及体内组织的静压,产生对体液的外向压迫。

评阅人<3>:尽管实验方案中提到调节纵向药物浓度,以达到精确药物释放的目的,但并没有提供足够的理论支持,即如何设计梯度,此处存在不明确性。

金拓:事实上我们在标书中讲得非常明确:由于贴膜的制备方法是高分子溶液在模具上的浇铸、干燥和脱模这样一套极为简单明了实验操作,纵向浓度的分布是由程序浇铸实现的,即采用不同含药量的高分子溶液,按设计好的顺序一次浇铸。图2形象而明确地描述了这一制备过程。图8用实验数据证明了按照一定的设计进行程序浇铸,能够实现对胰岛素释放模式的精确调控。相关的理论是上面提到过的亲水聚合物中药物的溶胀控释,随着“溶胀前沿”由下向上移动(见图1),前沿处的药物溶解并释放出来。药物随时间而变化的释放速率可由溶胀前沿经过的地方的载药浓度而精确控制。评阅人<3>可能对书中学到的知识记得不清了,导致了理解上的困难和失误。

评阅人<3>:另外,由于人皮肤的个体的差异性,给这种设计增加更大困难。在临床上,如何保证此给药贴剂群体间的一致性?此课题研究团队搭配合理,但研究经费预算不合理。综上所述建议不予资助。

金拓:在所有进入体内循环的蛋白多肽给药方式中,受个体差异影响最小的给药途径的顺序为:静脉点滴、静脉注射、肌肉及皮下注射、皮下微注射、吸入、口服、常规透皮(即化学助剂促进的透皮)。微针透皮属于皮下微注射,即个体差异的影响较小的给药方式。如果个体差对于微针透皮是一个不可逾越的问题,吸入、口服、常规透皮就更没法做了。

评阅人<4>
评阅人<4>: 课题研究具有较好的理论意义与实际应用价值,并具有较好的创新性。但是研究内容涉及的面宽、工作量过于庞大,重点不够突出,且经费与时间难以保证其的实施。建议突出重点问题展开研究。

金拓:恰恰相反,从评阅人<1>的评语以及我对评阅人<2>的回应中可以看出:这一项目的特点之一就是重点突出,实验的投入集中在将制备工艺和可行性做通。关于项目的评阅,基金委希望评阅人仔细认真,评语一般不少于100个字。评阅人<4>的评语只有85个字,而且整篇段落中没有一个字与本项目的具体内容有关。我怀疑评阅人<4>没有好好评审,而是写了一段通用的拒绝文字,粘贴一下而已。我多次撰文强调科技项目的立项和评审是阻碍中国科技进步的最大瓶颈。评阅人<4> 为我的这一观点增加了一个注脚。对这项严肃的工作如此敷衍和玩笑的人,我们不可能期待他/她在学术问题上有任何道德底线,不能从他/她的评语中得到任何启示。

 评阅人<5> :
1、 申请者拟以自主研发的相转化水凝胶微针技术实现胰岛素类蛋白多肽药物的透皮给药。课题立题依据充分,设计巧妙,有较高的新颖性和临床价值。
2、 课题研究方案合理,实验设计周密,对实验中存在的问题及相应的解决措施分析到位,表明申请者对相关文献掌握充分、有较好的前期研究基础。
3、 课题涉及较多机械方面的内容,目前的研究队伍稍显薄弱。此外,因申请者目前已有一项在研的自然基金课题,合理安排人员和实验时间对保证课题的顺利完成很重要。

金拓:本项目最重要的卖点之一就是免除了微针制备对复杂的微加工技术和设施的依赖,使微针能够在一般的药剂学实验室制备出来(同时参考评阅人<1>的意见)。我们在标书中反映出的物理化学和材料科学知识和经验应该胜任这一工作。

4、 经费预算太高。

金拓:仅从钱数看是比一般面上项目高。考虑到首创性研究没有现成的设备,而自行设计和定做设备的价格远远高出购买现成设备,60万的预算不算太高。

5、此研究属探索性,建议国家自然科学基金委给予资助。


二、专家评审组意见:  经过13名专家组成的专家组讨论和投票,同意资助票未过半数,不建议资助。

金拓:13名专家组成的专家组不可能对大量的B类打分的项目深入细节。我们必须拿出迫使通讯评阅人不得不认真、公平的办法。让评阅人(包括我在内)面对和承受越来越多的像我这样的认真理性的申请人的回应,当是办法之一。

**********

做一下点评:评阅人<1>和<5>基本上理解了这项研究的意义和impact。评阅人<2>主要是与申请人在对基础研究的定义上观点不同。后者认为对所在学科领域有重大或明显的推动作用的原创性研究都可应该得到自然科学基金的资助,不必刻意区分算不算基础研究,尽管算作该学科的基础研究也是合适的。前者则认为基础研究只限于搞清机理的工作。评阅人<3>可能对一般药剂学有所了解,但是对药物输送技术了解不深,对微针透皮领域几乎全无了解。如此情况下还敢写那么多文字硬行拒绝这一项目,虽然勇气可嘉,却造成了每一句评语都站不住脚的尴尬结果。评阅人<4>明显地敷衍了。如果我们的项目评阅人能够在评阅之后看到对自己和对其他评审同一项目的评阅人的评审意见的科学理性的回应,对提高责任心和评审水平一定有帮助。                  

http://wap.sciencenet.cn/blog-70942-255230.html

上一篇:练习科学理性地回应基金评审意见
下一篇:海外华人教授真爱中国,就应理智、批评、而不唯利是趋

6 刘进平 魏东平 苗元华 马光文 唐旭 universal66

发表评论 评论 (2 个评论)

数据加载中...
扫一扫,分享此博文

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )

GMT+8, 2021-11-28 04:37

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部