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蛋白质化学研究新热点:普里昂型蛋白的益害简评
(六)
杨顺楷 四川 成都
11. 哺乳类淀粉样蛋白的致病性和其功能性
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自从美国学者1997报道以酵母作为模式生物,首次揭示出普里昂(prion)蛋白是一类能够着手从事蛋白多重构象研究的蛋白,并显示出独特的聚合物性质,其中至少有一种具有自我增殖(表观遗传)的特点以来,已经取得长足进展,并有新的突破。在哺乳类存在的普里昂蛋白,即淀粉样蛋白能诱发形成中枢神经系统的淀粉样噬斑颗粒,引起哺乳类动物(含人类)的神经退行性疾病,可导致多样性疾病。已经知道普里昂蛋白分子自身三维结构,从以a螺旋为主转变为以b折叠片层结构为主,导致蛋白构象变异而致病。从而提出了一个全新的治病机理,即蛋白质也可以如像病原微生物(细菌真菌病毒)一样是致病原。这种蛋白聚合物三维结构改变,会丧失原有的生理功能,而且其聚合物对细胞有毒害,引起疾病,包括疯牛病、痒羊病、人类的克-雅氏病、老年痴呆(阿尔茨海默症,AD)、帕金森氏症、杭廷顿氏症等中枢神经系统病症。除了这些疾病,折叠错误的蛋白还可以沉积在身体各处,引起各式各样的“淀粉样变性病”。
可见,这类构象病的发生发展和防治,都与淀粉样蛋白的结构生物学密切相关。例如以AD病为例,引起它致病沉积的分子被称为淀粉样b肽(Ab),它是部分存在于脑神经细胞膜上被代谢转化淀粉样前体蛋白(APP)成为Ab肽段,它可以为两种专一性酶所催化,即b分泌酶和g分泌酶,酶促产物就有Ab40和Ab42,后者占优势就演变成为b片层结构的AD病的分子病原体;这就提示可以从“生物催化与分子进化”角度,开辟一条防治AD病生物制药新途径。
哺乳类淀粉样蛋白的致病性知识已经了解得比较充分,下面我们还有必要对哺乳类非致病性,即功能性一面的新知识进行介绍。主要以哺乳类组织内功能性淀粉样蛋白的形成,结合前黑色素小体蛋白(Pmel 17)的生物催化及分子进化性,阐明如何利用高反应性黑色素原前体,以Pmel 17淀粉样蛋白作为模板,加速黑色素的合成。这一高丰度发现哺乳类淀粉样蛋白的结构,以及在形成黑色素小体蛋白的功能性研究方面的新发现,意义重大。这一成果对现行的哺乳类淀粉样蛋白,总被认为是细胞毒性的观点构成了挑战。
黑色素(melanin)是一种关键而且重要的生物合成聚合物,它具有广谱性地保护皮肤细胞组织,避免毒性生物分子对其导致的毒性损伤。生物合成途径是以酪氨酸为原料,经由几个氧化步骤,再进行聚合,形成黑色素。黑色素能够吸收光线,包括可见光和紫外光。在皮肤中,位于上皮底层的黑色素细胞(melanocyte)合成黑色素。在眼中,黑色素由视网膜上的色素细胞合成,其作用是遮光,避免光线从视网膜的后面进入感光细胞。
黑色素小体蛋白Pmel 17的生源发生是借助于利用分泌和胞吞途径,直接在酸性高尔基体后腔室,针对跨膜糖蛋白Pmel 17,经由成对碱性氨基酸蛋白酶,原蛋白转化酶的作用下,介导了其蛋白水解过程,产生了一段28 KDa的跨膜节段Mb,和一段80KDa的内腔节段Ma。这种亚细胞结构是一种细胞器,有膜包裹,里面的环境为酸性(pH值5.0左右)。该过程结局是Mb被降解,Ma自主装配成为细小纤维聚合物,构成了成熟的黑色素小体蛋白Pmel 17的核心。在哺乳类首次发现的原生Pmel 17淀粉样蛋白,这就提供了在黑色素生源合成和淀粉样蛋白病理学分子基础方面,开辟了新的视野;并且表明原生淀粉样蛋白及其类似物(amyloidin)可能就是一种在进化压力下存在的古老进化性保守蛋白四级结构,该结构巩固并强化了正常细胞和组织生理学多样性途径。
总而言之,本博文通过对6篇连载博文11个题材的论述报道,可以为当下蛋白质化学研究新热点的大概轮廓有一个初步的了解;能够对普里昂及其类似物蛋白深度基础研究,其益害评价及应用发展趋势,提供有益的参考。也算是对发展我国的结构生物学,化学生物学,以及应用与环境生物学的前沿交叉学科的发展提供一点舆论支持。
(完)
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GMT+8, 2024-11-1 07:17
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