关于“癌症免疫治疗”的问题

美国《科学》杂志将“癌的免疫治疗”列于今年十大科学突破之首，颇有些令人兴奋，也少许有些意外。12月20日出版的《科学》介绍了这项突破的具体情况。主要是1，获FDA批准生产抗CTLA-4单抗（ipilimumab）的Bristol-Myers Squibb公司用这个抗体治疗已转移的黑色素瘤患者。今年秋天Bristol-MyersSquibb报告，他们用这个单抗治疗了1800个黑色素瘤患者，其中22％活过三年以上。2，ipilimumab与另一个抗PD-1单抗联合应用，效果更佳。据报告，在几乎三分之一的黑色素瘤的患者“肿瘤迅速明显消退”，而单独用抗PD-1单抗的患者则没有明显延长生命的效果。

T细胞是抗肿瘤的重要免疫细胞，它的活化除需T细胞的抗原别受体（TCR）识别肿瘤抗原外，还需要其另一个细胞膜分子CD-28与抗原呈递细胞（APC）上的B-7分子结合，以提供T细胞活化的辅助刺激信号（Co-stimulating signal）。CTLA-4是T细胞活化后产生的一个膜分子，它与B-7分子结合能力是CD-28的20倍，因此更易与APC上的B-7分子结合，而且这种结合的结果是向活化T细胞传递一个抑制信号。这个CTLA-4-B-7信号在控制T细胞适度应答方面具有重要意义。研究表明，敲除CTLA-4基因的小鼠，由于这个活化抑制机制的消失而出现淋巴细胞堆集，淋巴节肿大。CTLA-4分子的这种抑制T细胞活化的功能首先被应用在绣导器官移植耐受上。我们将CTLA-4基因与免疫球蛋白重链基因融合构建产生的重组蛋白CTLA-4-Ig，可有效阻断T细胞活化的CD-28-B-7辅助刺激信号，明显抑制了移植排斥的发生。

与诱导移植耐受相反，Bristol-MyersSquibb的思路是通过用抗CTLA-4单抗ipilimumab抑制CTLA-4-B-7抑制信号通路，阻止被肿瘤抗原活化T细胞凋亡，从而更有效地杀伤癌细胞。上述的结果表明，这种策略是可行的。实际上在2010年，Bristol-Myers Squibb已经报告过，他们用ipilimumab治疗过一些已转移了的晚期黑色素瘤患者，当时的结果是：用此抗体的患者的平均存活期是10个月，而对照组患者则是6个月。同时，治疗组的患者近四分之一的治疗组的患者活过了二年。在这个基础上，才有2011年FDA批准Bristol-Myers Squibb公司用这个抗体治疗已转移的黑色素瘤患者。有趣的是，2012年霍普金斯医学院的Topalian和耶鲁大学Sznol研究组的报告则是，单独使用抗PD-1（PD-1也是一种活化T细胞抑制分子单抗治疗了300个晚期癌症患者，结果是有半数以上的患者肿瘤缩小（其中31％是黑色素瘤，29％是肾癌，17％是肺癌）。这与今年Bristol-Myers Squibb报告的，单独使用抗PD-1的结果可参照分析。

此外，由于CTLA-4-B-7抑制信号是维持正常T细胞应答所必需的反馈调节机制，用ipilimumab非特异地抑制这信号，有干扰整个免疫系统功能的可能，其可能的副作用（如自身免疫病）也应有所注意。对这项研究结果，《科学》的文章也很慬慎。《科学》杂志主编MarciaMcNut为这项突破写评论中说：“尽管这项成果具有不确定性，但仍是值得介绍和庆贺的”。