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拥抱癌症复杂性：系统疾病标志特征

已有 553 次阅读 2024-4-22 20:05 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

拥抱癌症复杂性：系统疾病标志特征

回顾50年前，当《细胞》作为一份新杂志创刊时，很明显，癌症研究的前景发生了巨大变化。在此期间，利用优雅和简单模型系统的还原论细胞生物学已经形成了科学发现的支柱，对细胞周期、凋亡、细胞运动、入侵和免疫失调的调节产生了非凡的见解，导致癌症的诊断和治疗取得了重大进展。5年生存率从20世纪50年代的35%上升到2017年的69.7%(1975-2018年SEER癌症统计评论)。尽管取得了这些进展，癌症仍然是世界范围内死亡的主要原因。

我们正处于一个关于癌症生物学和遗传学知识爆炸式增长的复兴时期，有超过1000个基因在肿瘤中被发现发生了改变，要么是基因上的反复突变，要么是表观遗传，导致它们的调节和表达发生了变化。这一里程碑促进了对突变癌细胞的分子电路、细胞结构和异质群体动力学的更精确描述，以及肿瘤进展和转移传播的机制，这些机制与表面上正常但功能上紊乱的不同来源细胞相一致。这些知识往往集中在癌细胞本身及其局部微环境上，使新一代的机制指导的治疗药物和治疗方案成为可能，使某些形式的癌症患者受益。令人沮丧的是，这些创新的新治疗策略中很少有对人类癌症广泛有益的，而且肿瘤进化出耐药性的途径很多，能显著延长总生存期的就更少了。

癌症的多维考古与先进技术相结合，为“大数据”创造了一个令人眼花缭乱的巨大范围，甚至可以达到单细胞水平。这些技术旨在以越来越多的细节描述癌症，揭示新达尔文主义的发展和癌症的进展。不同的起源细胞面临组织特异性障碍，需要在其多步骤肿瘤发生中反映出不同的适应。几十年来，人们越来越认识到这种令人警醒的多样性和复杂性，这对“抗癌战争”来说是一个潜在的不可逾越的挑战。24年前，在《细胞》(Cell)的千禧年版上，发表了一篇文章，试图将这种令人生畏的多样性与不断增长的癌症机制知识相协调。癌症的特征假定，几乎所有肿瘤都获得了一套共同的、质量上不同的功能能力，这些功能能力共同使癌细胞在协调肿瘤生长和经常传播的形成的同时广泛增殖。由此推论，一对共同的表型特征——基因组不稳定和突变，以及炎症——促进了它们的获得。因此，癌症发病机制的巨大复杂性可以被提炼出来。有人认为，作为对同一挑战的不同解决方案，即在肿瘤发生和恶性进展期间获得相同的一组标志能力。这个简单的概念在随后的几年里得到了完善，在癌症医学中引起了共鸣，直到今天，这表明它作为一个概念组织原则具有一定的实用性。

然而，这种癌症生物学的现代综合并没有充分考虑进化中的肿瘤与宿主远端器官之间更广泛的相互作用，也没有考虑宿主病理生理、种系遗传多样性和环境暴露对癌症发生和进化的影响。这些标志令人放心的简单性显然不足以充分理解疾病机制的各种表现。因此，我们显然需要开发新的治疗策略，以提高癌症患者的生活质量和寿命，解决一些最危及生命的疾病，如癌症恶病质、血栓形成和副肿瘤综合征。更重要的是，在新的预防策略中，在癌症开始的早期阶段进行干预。现在，越来越多的(多组学)研究工具和完善的模型系统正准备将癌症作为一种复杂相互作用的全身性疾病来解决宿主基因组的多样性、偶然事件和人类行为的遗留导致了复杂的环境暴露。

考虑到超过90%的癌症患者年龄在50岁以上，年龄是大多数肿瘤的头号预后因素。除了这一导致癌症复杂性的主要因素之外，实际上也是制定可行预防策略的途径之一，就是我们所处的生活环境。根据流行病学研究估计，它影响着高达80%的人类癌症的发展。"环境"一词包括范围广泛的外源性因素，包括空气或我们饮食中的工业污染物，以及职业或医疗接触有毒物质或某些类型的辐射以及致病性病毒和细菌感染。它还包括被称为“生活方式因素”的因素:饮食、饮酒、吸烟、日晒和久坐行为，所有这些都会影响癌症风险。值得注意的是，越来越清楚的是，这些不同的环境因子通过影响上述相同的癌症标志特征来增加癌症风险——基因组突变、代谢改变、染色体不稳定和炎症。

从这个角度来看，作为英国癌症研究中心主办的四次马歇尔专题讨论会的高潮，我们可以通过拥抱人类癌症发病机制的复杂性来补充癌症特征的新前沿（图1）。利用技术进步来揭示衰老环境中不断进化的肿瘤与遗传多样性人群中远距离器官系统之间的多种相互作用，这些人群从事不同的行为并暴露于异质环境中。重要的是，在接下来的50年里，我们需要承认近亲繁殖动物模型在高度控制的环境中的局限性，以完全再现这种复杂性。应对这一挑战需要在人类受试者中进行精心设计的研究，作为推进发现的工具，与日益复杂的癌症复杂性的离体和动物模型相结合，以推进治疗干预和早期拦截，从而更有效地预防、诊断和治疗癌症及其全身表现。

图1 “复杂云”冲击着癌症生物学和癌症医学的前沿，尽管癌症的特征已经为癌症作为一种疾病的无数表现提供了一个总体的概念基础。但在这种简单性之下，肿瘤内部和受影响个体的系统范围内，机制效应和表型的多样性令人眼花缭乱。因此，在地平线之上是复杂的云，从这个角度来看，是重要的和不完全理解的。地平线下面是机制效应——癌症的组成部分——控制着癌症的开始和发展，这一点也不完全清楚。阐明癌症作为一种全身性疾病的两个方面将有助于在预防和持久治疗人类癌症方面的突破性创新

任何着眼于未来50年癌症研究方向的前瞻性回顾都可以考虑图1中没有突出的其他重要主题。其中突出的是生物性别在癌症易感性、发展和治疗反应中的作用。除了性激素在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的发展中起重要作用外，生理性别还与一系列其他类型癌症的明显发病率有关，包括膀胱癌、肾癌和食道癌，所有这些癌症在男性中都较高。越来越多的证据支持性染色体基因的作用和性激素与炎症和免疫系统之间的相互作用，这些作用对癌症治疗和治疗反应有明确的影响。例如，要理解为什么肺癌在从不吸烟的女性中更常见，就需要解开环境、基因和人类行为的作用。在未来几十年里，这个领域进行更深入分析的时机已经成熟。

在讨论癌症复杂性时，如果不提及人工智能(AI)算法的不断发展可能会如何影响我们处理生成的大量数据的能力，以及了解基因互联网络的涌现特性如何帮助我们了解癌症从初始细胞到单细胞水平转移的进展，那将是疏忽的。最终，预计这些新方法将应用于癌症预防和治疗的多个维度，从分析正常组织的克隆结构，到阐明风险增加的迹象，以及预测导致耐药性和患者生存率低的干细胞可塑性状态。即使理解了这些复杂云，人工智能也准备好了改善患者的治疗结果，“坏运气”在引发癌症的突变中的作用可能永远不会完全减轻。最后，对癌症复杂性的关注不应减损理解癌症特征的简化主义方法，特别是关于疾病在空间和时间上的动态演变性质。深度纵向抽样研究结合尸检程序，在疾病过程中和远处转移部位解读肿瘤在微环境中的共同进化，例如肾、肺、乳腺TRACERx、肺TRACERx EVO和英国国家PEACE尸检程序，旨在帮助这些努力创建跨越癌症亚型的“动态肿瘤地图集”。然而，空间方面的考虑使我们无法对这些重要领域进行应有的深入考虑。

在《Embracing cancer complexity: Hallmarks of systemic disease》这篇文献中，Swanton等人列出了一个路线图，描绘了癌症生物学和医学地平线上的一系列重要主题——复杂云——如果机械地加以解决，有望改善患者的预后和生活质量。

参考文献

[1] Swanton C, Bernard E, Abbosh C, et al. Embracing cancer complexity: Hallmarks of systemic disease. Cell. 2024;187(7):1589-1616. doi:10.1016/j.cell.2024.02.009

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC