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388个人脑的单细胞基因组学和调控网络

已有 455 次阅读 2024-4-15 13:06 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

388个人脑的单细胞基因组学和调控网络

与神经精神疾病相关的遗传变异在多个层面上影响大脑功能，从单个细胞中的基因表达到细胞间复杂的脑回路。在每一个层面上，它们的表现都是不同的，这取决于所讨论的细胞类型。此前，GTEx(基因型-组织表达)、PsychENCODE和ROSMAP(宗教秩序研究/记忆与衰老项目)等研究小组聚集了足够大的群体，将变异与其对组织中基因表达的影响联系起来，为大脑生成了全面的eQTL(表达数量性状位点)目录。虽然有用，但这些组织水平的结果并不能反映所涉及的特定细胞类型。此外，他们没有提供强有力的证据证明eQTL以细胞类型特异性的方式起作用。

最近，飞速的技术进步使得在单细胞水平上测量基因表达和染色质可及性成为可能。由此产生的数据集表明，大脑有特别多的不同类型的细胞。事实上，细胞类型的复杂性是大脑的显著特征之一。许多脑细胞类型已经被严格定义，特别是由大脑倡议细胞普查网络(BICCN)。利用这些，我们可以潜在地完善我们对变异和基因调控如何影响大脑表型的理解，包括神经精神疾病。然而，到目前为止，我们还没有足够大的队列，具有足够广泛的脑表型范围，以使变异、调控元件和表达之间具有统计意义的关联，并在单细胞水平上建立脑基因调控的综合模型。

为了弥补这一空白，PsychENCODE联盟使用snRNA-seq、snATAC-seq和snMultiome等单核(sn)分析方法，从患有多种神经精神疾病的成人大脑中提取了单细胞测序数据。利用这些数据并将其与其他已发表的研究相结合，在种群水平上创建了统一处理的单细胞资源。该资源被称为brainSCOPE(大脑单细胞组学，用于心理编码)，包括来自388个个体大脑的280万个细胞核，其中包括333个新生成的样本和55个来自外部来源的样本。它使我们能够评估28种不同的脑细胞类型，这些细胞类型可以与先前确定的典型细胞类型相对照。利用该资源，作者们确定了每种细胞类型平均约8.5万个顺式eQTL和约55万个细胞类型特异性顺式调控元件，这些元件富集于与脑相关疾病相关的变异。利用调控元件和eQTL，作者们推断了细胞类型特异性的基因调控网络(在细胞类型之间表现出巨大的变化)以及细胞间的通信网络。此外，作者们精确地量化了人群中的表达变化。例如，常见的神经相关药物靶点，如CNR1，表现出高度的细胞类型变异性和低个体间变异性，特定神经元的转录组可以高度预测个体的年龄。最后，作者们开发了一个综合模型，仅从基因型数据就可以推算出个体的细胞类型特异性功能基因组信息。使用这个模型，优先考虑了许多已知的和一些额外的疾病基因，现在有了关于它们特定细胞类型作用的信息。进一步将这种优先级与潜在的药物靶点联系起来，并模拟了干扰特定基因表达的影响。

所有测序数据、导出的分析文件和计算机代码均可从brainSCOPE资源门户(图1，brainscope.psychencode.org)获得。这些包括来自snRNA-seq数据的基因表达矩阵、来自snATAC-seq数据的调控区域、所有基因的变异性指标、单细胞QTL调用集、调控和细胞间通信网络，以及整合模型及其优先级输出。

图1 brainSCOPE资源门户

参考文献

[1] Prashant S. Emani, Jason J. Liu, Declan Clarke, et al. Single-cell genomics and regulatory networks for 388 human brains. bioRxiv 2024.03.18.585576; doi: https://doi.org/10.1101/2024.03.18.585576

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC