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千人千面,人人可靶—蛋白质组学指导胃癌化疗和靶向治疗

已有 1298 次阅读 2021-7-13 15:27 |个人分类:《中国科学》论文|系统分类:论文交流

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,属于癌症死亡的最常见原因。中国作为胃癌的高发国家,每年有近50万人死于胃癌,约占全球胃癌死亡人数的一半。目前,胃癌的治疗以手术治疗为主,化疗为辅。胃癌可靶向治疗的HER2阳性患者仅占胃癌患者总数的10 - 20%, 对80%的HER2阴性患者而言,化疗仍是一线标准疗法。但是,仅有30%左右的患者能从化疗中受益。因此,如何甄别化疗获益人群,发现对特定患者有效的潜在有药靶点,实现精准用药,最大化患者获益可能,一直是胃癌治疗中亟待解决的难题。

近日,国家蛋白质科学中心(北京)秦钧研究员团队联合5家医院团队在Science China Life Sciences在线发表了题为Proteomics provides individualized options of precision medicine for patients with gastric cancer 的研究论文。这是一项多中心、大样本的回顾性研究。

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该团队收集了20042016年间胃癌手术切除的1020例胃癌组织和790例癌旁组织的石蜡样本,采集了1810个蛋白组质谱数据。他们首先选取了两个中心的数据构建发现集(N=603),得到了两个蛋白质组亚型。通过与预后和化疗信息(是否化疗、所用化疗方案和化疗周期)关联,该团队将其分别定义为化疗敏感组和化疗不敏感组。在化疗敏感组中,与仅接受手术的患者相比,术后接受辅助化疗的患者其5年总生存率提高了14.6个百分点(64.2% vs 49.6%Cox P-value = 0.002);而在化疗不敏感组中,5年总生存率并未得到显著改善(50.0% vs 58.6%Cox P-value = 0.495)。

该团队的回顾性数据表明,不区分化疗是否敏感的治疗可以使5年总生存率提高8个百分点。如果能甄选出化疗敏感的患者,就可以使5年总生存率再提高6个百分点。对肿瘤治疗而言,5年总生存率每提高5个百分点都是非常可观的进步。

基于发现集的结果,该团队利用机器学习模型构建了识别化疗获益人群的分类器,其内部验证准确率达到93.5%。随后,他们采用另外三个中心的数据作为独立的外部验证集(N=417),正确地验证了前述结果,显示出该模型的高度稳定性和对来自不同中心样品的非依赖性。

在目前一线的Fu+Pt化疗方案中,FOLFOXXELOXSOX方案应用最为广泛。进一步的回顾性分析显示,当区分出化疗敏感的患者时,对比5年总生存率,应用SOX方案治疗的患者显示出更好的治疗效果(HR = 0.18Cox P-value = 0.018),而且可以从更少的化疗周期获益(2或3个周期与指南推荐的6个周期的治疗效果没有显著的差别)。

此外,该团队发现当以790个癌旁蛋白质组作为参比基准,几乎在每个患者肿瘤的过表达蛋白中,都能发现潜在药物靶点。这些靶点的分布零散,呈现千人千面的特征。其中绝大部分虽尚未批准用于胃癌治疗,但已获批用于其它肿瘤治疗。基于老药新用的理念,整合有药靶点信息库,对1020例患者蛋白表达谱的分析发现,超过98%的胃癌患者有靶可循,展现了人人可靶的希望。

综上,这项基于真实世界样品的回顾性研究,是迄今为止世界上样本量最大的、基于蛋白质组的多中心肿瘤研究。它回答了如何甄别化疗获益人群、发现患者潜在的治疗靶点,实现精准用药的问题。如果后续前瞻性临床实验能够重现该回顾性研究的结果,将有望改变现有胃癌治疗的临床实践,开启胃癌精准治疗的新时代。

北京大学肿瘤医院黄文雯博士、国家蛋白质科学中心(北京)/华东师范大学占冬冬博士、解放军总医院第四医学中心李亚卓博士、国家蛋白质科学中心(北京)郑乃仁博士和浙江大学硕士研究生魏昕为文章共同第一作者。国家蛋白质科学中心(北京)秦钧研究员、北京大学肿瘤医院沈琳教授、解放军总医院第四医学中心王宏伟教授、西京医院赵青川教授和解放军总医院陈凛教授为文章通讯作者。


研究详情请见原文:

https://www.sciengine.com/publisher/scp/journal/SCLS/doi/10.1007/s11427-021-1966-4?slug=fulltext




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