刘卫军
癌症生物学的那些事III 癌症治疗的魔法子弹 精选
2017-12-3 06:19
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化疗这个词现在一般意义上只和癌症相关,但是当Paul Ehrlich最初提出这一概念的时候,他的本意是用化学药物治疗各种疾病。

Paul Ehrlich是一位伟大的科学家。一个国家为了彰显一位人物的重要性,通常会将此人的头像印于本国通行的钞票和邮票上。PaulEhrlich的头像在钞票和邮票上都出现过,而且恐怕不止一个版本。

Paul Ehrlich于1908年因提出“侧链学说”解释细胞如何对病原体感染产生免疫效应获得诺贝尔医学和生理学奖。尽管这个学说有些瑕疵,已逐渐被后世忘记,但在某种意义上它是现代受体学说的萌芽。而早在七年前诺贝尔奖委员会第一次颁发医学和生理学奖的时候(Emil von Behring因发明抗血清疗法治疗白喉获奖),显然忽视了Ehrlich为此做出的巨大贡献:他建立了一整套方法使得白喉抗血清的大批量生产和临床应用成为可能。

Ehrlich在医学院读书时受他表兄Carl Weigert(一位病理学家)的影响,沉迷于细胞染料的研究,考试常不及格。Ehrlich最初使用的是当时纺织印染工业常用的染料-苯胺。和布匹被均匀染色不同,Ehrlich发现苯胺只能让细胞部分结构染色。换句话说,苯胺只对细胞的某些结构或分子有亲和力。Ehrlich随后将能收集到的染料大致分为中性,酸性和碱性,从而将细胞分为嗜中性,嗜酸性和嗜碱性,这就是现在白细胞分为嗜中性,嗜酸性和嗜碱性粒细胞的缘由。在和发现结核杆菌的Robert  Koch一起工作期间,Ehrlich创立了能够特异性地鉴定结核杆菌的快酸染色法。

各种染料只能使细胞或病原体的特定结构染色,白喉抗血清也只是特异性地和白喉杆菌结合,这些现象使得Ehrlich相信任何一种病原体都有可能被一种化学物质特异性地识别和结合,他将这种特异性地识别和结合能力称为亲和力。亲和力高的化学物质可以用来选择性地杀死病原体,而对病原体宿主没有毒害作用,Ehrlich将这样的化学物质称为疾病治疗的“魔法子弹”。

Ehrlich很快就找到了这样的“魔法子弹”。1909年,他的日本助手秦佐八郎(Sahachiro Hata)发现他们化合物库中的第606号化合物(Salvarsan)可以杀死梅毒螺旋体,并且迅速成功运用于临床治疗梅毒。

Ehrlich随后将目光转向了癌症,他想找到能治疗被称为百病之王-癌症的魔法子弹。沿用以往的成功模式,只要找到和肿瘤细胞亲和力高的化学物质,就有可能发现杀死肿瘤细胞的“魔法子弹”。然而,理想很丰满,现实很骨感,Ehrlich至死也没有实现他的目标。

Ehrlich总结了他的正反两方面教训:对细菌或其他微生物病原体高亲和力的化合物之所以成功,是因为这些病原体与宿主在细胞水平上差异巨大,使得那些化合物能有效区分敌我,只与病原微生物特异结合而对宿主细胞无害。而肿瘤细胞与正常细胞的差异微乎其微,他们发现的和肿瘤细胞具有高亲和力的化学物质基本上也和正常细胞结合,没有特异性,后果只能是肿瘤细胞和正常细胞同归于尽。换句话说,对细菌或其他微生物病原体非常有效的魔法子弹的特异性主要来自于它们与病原体的高亲和力,而治疗癌症的魔法子弹的特异性不仅需要高亲和力,更应取决于肿瘤与正常细胞的不同之处。

Ehrlich所处的时代,人们对肿瘤与正常细胞的不同之处知之甚少。这也是Ehrlich没有能找到治疗癌症“魔法子弹”的主要原因。

Ehrlich去世后的大约一百年内,尤其是二战结束后至今,各种类型的细胞毒类抗肿瘤药物相继问世,以细胞毒类抗肿瘤药物作为主力的化疗也成为肿瘤治疗三大手段之一,一些癌症甚至可以经化疗治愈。与大多数正常细胞分化成熟后退出细胞周期相比,肿瘤细胞持续进入细胞周期从而保持旺盛的增殖特性,这一不同之处也正是细胞毒类化疗药物能相对特异杀死肿瘤细胞的原因。DNA烷化剂和顺铂类药物与DNA结合干扰DNA复制,甲氨蝶呤等叶酸拮抗剂通过阻断原材料供应抑制DNA合成,紫杉醇等干扰微管蛋白合成从而影响有丝分裂,这些细胞毒药物无不影响细胞增殖的中心任务:DNA复制和复制后的DNA均等分配。遗憾的是,维持人体正常细胞定期更新的各种干细胞也时刻保持增殖状态,这些干细胞因此也逃脱不了被细胞毒药物攻击的命运。干细胞的死亡导致正常细胞不能定期更新,因此癌症患者在接受化疗之后易出现贫血,感染,胃肠道反应如恶心呕吐,脱发等副作用。

就在大量细胞毒化疗药物被发现的同一时期,癌症生物学的迅猛发展让我们对癌症的发生发展有了深刻认识,肿瘤与正常细胞的不同之处也越来越多地被揭示。Douglas Hanahan和Robert A Weinberg在2000年和2011年两次总结了肿瘤细胞与正常细胞的不同之处(Hallmarks of Cancer),并将这些不同之处归纳为以下八个方面:具备持续增值信号系统;逃避生长抑制能力;抵抗细胞死亡能力;DNA复制永生能力;诱导新生血管形成能力;侵袭和转移能力;能量代谢重编程能力和逃避免疫打击能力。赋予肿瘤细胞这些超级能力的基因及其相关因子也被一一鉴定出来,它们都是发现治疗癌症魔法子弹的潜在靶点。

与当年Ehrlich找不到合适的靶点不同,现代药物研发人员不再为没有靶点发愁,他们更关心的是哪些靶点具有成药(druggable)的可能性。我们现有的药物绝大多数针对的靶点是蛋白(酶,受体),科研人员正在研究DNA甚至RNA是否也有可能成为癌症靶向治疗的靶点。在确定了靶点之后,药物研发人员一方面可以从头开始进行基于靶点的抗肿瘤药物研发(如格列卫:一种酪氨酸激酶抑制剂用于治疗带有费城染色体的慢性粒细胞性白血病),也可以将一些已在临床运用药物赋予新的靶向治疗机制(如他莫昔芬:一种雌激素受体拮抗剂用于治疗激素受体阳性的乳腺癌)。

靶向药物不是肿瘤治疗的“万金油”,恰恰相反,这些靶向药物很多情况下只是针对某种肿瘤的特定类型。因此,美国FDA规定靶向药物必须有相应的靶点检测方法才能被批准上市。患者只有在靶点明确的条件下才能运用相应靶点的靶向药物。这也许是“精准治疗”和“个体治疗”概念产生的基础之一。

尽管靶向药物治疗癌症取得了鼓舞人心的成绩,但是与细胞毒药物一样,靶向药物也面临着迅速产生的肿瘤耐药现象的挑战。这些耐药肿瘤细胞也许在靶向治疗之前就存在,经过治疗后获得生长优势;更可怕的可能是癌症细胞具有某种“进化”能力,进化出新的突变从而逃避靶向药物的打击。果真如此,人类与癌症的最好结局恐怕是长期共存。


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