孙学军
神药乎,神药哉? 精选
2019-9-7 16:09
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1906年,Alois Alzheimer博士利用脑切片染色法发现老年痴呆患者脑内神经纤维缠结,伴有神经元细胞退化,并且大脑皮层出现很多斑块,于是将这种神经系统疾病命名为“阿尔茨海默病”。随着现代医学的发展,人们发现阿尔茨海默病特征性病理变化:大脑β淀粉样蛋白沉积形成老年斑,Tau蛋白过度磷酸化造成神经纤维缠结以及神经元丢失,并伴随胶质细胞增生。然而,阿尔茨海默病的发病机理以及治疗依然是世界难题。2018年全球有近5000万阿尔茨海默病患者,到2050年预计将增加至1.52亿人。这对全球来说是极重的医疗负担,然而目前关于阿尔茨海默病药物的研发几乎没有任何突破性进展。目前世界上没有一种药物能够减缓或停止阿尔茨海默病导致的神经元损伤。美国FDA批准了六种治疗阿尔茨海默病的药物,卡巴拉汀、加兰他敏、多奈哌齐、美金刚、美金刚联合多奈哌齐和他克林。除了美金刚外,这些药物都是通过暂时增加大脑中神经递质来改善症状。美金刚阻止大脑中NMDA受体过度激活对神经细胞的刺激损伤。这些药物不能减轻阿尔茨海默病的病理变化,也不能逆转或减缓疾病进程。

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“肠脑轴”调节示意图及GV-971干预策略

201996日,中国科学院上海药物研究所耿美玉课题组联合上海绿谷制药有限公司等研究团队在Cell Research杂志上发表研究论文,发现在阿尔茨海默病的进程中,肠道菌群失衡导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常增加,进而诱导外周促炎性Th1细胞的分化和增殖,并促进其脑内侵润。侵润入脑的Th1细胞和脑内固有的M1型小胶质细胞共同活化,导致阿尔茨海默病相关神经炎症的发生。同步,该团队发现新型阿尔茨海默病治疗药物GV-971通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累,减轻脑内神经炎症,进而改善认知障碍,达到治疗阿尔茨海默病的效果。

这个研究很有意思,正如有学者评价,是对阿尔茨海默病炎症发病机制观点的验证,也证明了肠道菌群在这一疾病发生过程中的重要地位,甚至对其新药治疗机制提供了新的说法。但是也应该注意,药物研究的核心任务是证明这种药物对人体的安全性和有效性,这种源于海藻多糖的新药,开始研发的思路是根据对β淀粉样蛋白的效应发挥作用,现在发现这种药物能影响肠道菌群,且这种效应是影响到外周炎症反应,如果是这样,这种药物产生效应的范围就不只是阿尔茨海默病这么简单了,因为多种慢性疾病如糖尿病、动脉硬化和高血压都存在慢性炎症问题,且这些疾病也和肠道菌群存在密切的联系,如此说来阿尔茨海默病治疗药物GV-971会是一种多类炎症相关慢性病的治疗药物,能有这种作用的药物最著名的大概是二甲双胍,虽然这样的多效神药对老年患者可能是好消息,但对于当今药物研发追求精准靶点的年代,似乎不一定就是好消息。另外在阿尔茨海默病最新机制研究方面,发现β淀粉样蛋白二聚体才是导致星形胶质细胞无法顺利回吸收谷氨酸,导致神经细胞兴奋过度产生兴奋毒性,是阿尔茨海默病发生的重要基础。GV-971能避免β淀粉样蛋白聚合,是否也是减少了二聚体的形成,这应该是一个比较值得研究的小问题。

美国工程院院士李凯认为,科研和创新不是一回事。高校等研究结构,重点在科研。企业重点在技术创新。李教授说的科研并不是说只做论文游戏,是指为创造新知识为重点的科学研究,应该是基础理论相关研究,是兴趣驱动的科学研究内容。他说的创新则是指技术和应用研发。这两个当然不是一回事。而我们过去常把这两种活动混为一谈,不仅要我们的学者发表论文,还要解决实际应用的任务。这不仅勉为其难,而且会导致混乱,容易导致伪学术假技术的结果。我认为药物研发就是医药领域的应用和技术创新,而药物分子机制则属于科研范畴。阿尔茨海默病治疗药物GV-971如果能顺利进入临床应用,并最终取得临床治疗效果的重要突破,是非常成功的技术创新成就。但最新这一研究论文则属于科研文章。这两种情况显然是不一样的。


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