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“肠道微生态影响慢性重大炎症性肠肝疾病的机制研究”重大项目指南

日期 2017-07-12　  来源：　  作者：　 【大 中 小】　  【打印】　  【关闭】




　　肠稳态是指宿主黏膜屏障和肠道微生态（包括肠道菌群、营养和代谢产物等）相互作用所构成的动态平衡状态。肠道正常菌群和肠黏膜结合形成的机械屏障、免疫屏障与生物屏障可维护机体内环境稳定并有效阻止有害物质的入侵。肠道微生态系统是人体最复杂、最庞大的微生态系统。人体肠道中含有约800多种菌属、7000多种菌株。其庞大的数量（约100万亿个，即人体细胞总数的10倍，总重有1-1.5kg）构成了肠道微生物组。在正常的机体内，共生菌（指与生物体共同生存的细菌）主要分布于肠腔内、黏膜表面以及潜在的肠道相关淋巴组织内。肠道菌群受到环境、生活方式、饮食习惯、药物和手术等多种因素影响，参与了机体的许多生理活动；在维持肠道正常生理功能、调节机体免疫以及拮抗病原微生物定植等方面都发挥重要作用。

　　肠道菌群对人体健康的影响日益引起国际上众多研究团队的关注。大量研究表明，肠稳态结构和功能的改变与代谢性疾病、炎症性疾病以及肿瘤的发生发展密切相关。随着肠道微生物基因组计划的实施，宏基因组学、功能基因组学、代谢组学以及蛋白质组学的不断发展，消化道微生态研究受到广泛的重视。通过分析人体肠道中微生物群落的组成、分布、生理生化特征、功能、相互关系及其与宿主间的关系，可为后续研究肠稳态与机体健康的关系提供重要的理论依据。

　　肠道菌群对宿主免疫系统的发育和功能产生了根本性的影响，同时免疫系统已进化至足以维持与肠道菌群的共生关系。肠微生态不但直接影响其所在器官肠道的疾病，而且通过“肠肝对话”影响肝脏代谢和免疫等诸多功能，在多种慢性肝病如非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病的发生发展中发挥重要作用。

　　本项目以肠道微生态为切入点，拟研究肠微生态影响“肠肝对话”的机制，解析肠道菌群、肠道粘膜免疫与慢性肠道疾病的关系，明确肠道菌群及其代谢物对肝脏代谢功能的影响，探讨肠稳态对肝脏炎症和自身免疫的影响，深入阐释肠道菌群及其代谢产物在肠肝疾病发生发展中的功能与机制，为临床转化研究提供新的诊断靶标与治疗靶点。同时，本项目的实施对促进微生物学、免疫学、分子生物学、系统生物学与消化病学等基础和临床研究的学科交叉，具有重要的科学意义。

　　一、科学目标

　　本立项以肠道微生态和“肠肝对话”为切入点，针对我国慢性重大肠肝炎症性疾病防治基础研究中的重大科学问题，通过深入研究肠道微生态在慢性重大炎症性肠肝疾病发生发展中的变化及其调控机制，明确肠道菌群及其产物（营养物、代谢物等）对肠道和肝脏炎症反应和免疫应答的影响及其机制；发现相关疾病早期预警和诊断的标志物；鉴定、分离关键菌种和/或代谢物并进行干预研究，揭示肠道稳态调控慢性重大炎症性肠肝疾病的新机制。

　　二、研究内容

　　（一）肠道微生态影响“肠肝对话”的机制。

　　构建基于宏基因组、宏转录组、代谢组及宿主基因组等多组学融合的分析平台，解析肠肝对话中关键信号通路，明确免疫细胞在肝肠间穿梭机制，发现疾病早期预测和预警的可能干预靶点。

　　（二）肠道菌群、肠道粘膜免疫与慢性肠道疾病。

　　探索肠道菌群及其代谢产物与肠道粘膜天然免疫和适应性免疫的相互作用，明确肠粘膜屏障通透性的调控机制；筛选、鉴定与慢性肠病相关的关键性细菌菌种和/或代谢产物，深入解析慢性肠病疾病的病理机制。

　　（三）肠道菌群及其代谢物对肝脏代谢性疾病的影响。

　　研究肠道菌群及其代谢物调控肝脏能量代谢的机制，阐明胆汁酸代谢与肠道菌群的相互作用网络，明确饮食、大分子营养物质和环境因素等通过改变肠微生态从而影响代谢性肝脏疾病的机制。

　　（四）肠道稳态对肝脏炎症和免疫反应的影响。

　　揭示肠道菌群及其代谢物调控肝脏炎症和/或免疫反应的机制，解析宿主遗传易感性和肠道稳态失衡协同致病的机制，阐明肠道菌群失衡触发或维持肝脏自身免疫应答的免疫学机制。

　　三、申请注意事项

　　（一）本重大项目要求针对上述四部分研究内容，分别设置4个课题。

　　（二）申请书的附注说明选择“肠道微生态影响慢性重大炎症性肠肝疾病的机制研究”，申请代码1选择H03（以上选择不准确或未选择的项目申请不予受理）。

　　（三）申请人申请的直接费用预算不得超过1530万元/项（含1530万元/项）。

　　（四）本项目由医学科学部负责受理。