Cell Metabolism 九月刊精选与解析
撰文 | 张喆 郭文秀 生茂正 于剑
编辑 | 孟美瑶
素食向来被认为能给身体带来诸多好处
与肉类中含有动物蛋白质类似
素食中其实也是含有植物蛋白质的
那么素食与非素食间
究竟是蛋白质含量的不同
还是蛋白质种类的不同
导致其功效不同？
本期CM发现
植物性和杂食性饮食模式中
总蛋白质，而非氨基酸组成的不同
影响了小鼠的代谢健康
即使面对生活的打击
也要看到彩虹，勇敢面对
受到代谢压力的脂肪就是这样做的！
本期CM发现
来自能量应激脂肪细胞
通过细胞外囊泡向心脏运输线粒体颗粒
保护心脏免受氧化应激
猫尾巴引起的“惨案”：
本期CM发现了肥胖引起的又一惨案
肥胖中DHPS酶诱导翻译因子eIF5AHyp化
以转录后修饰的方式推动促炎巨噬细胞表型
促进代谢炎症
1、植物性和杂食性饮食模式中总蛋白质(而非氨基酸组成)的不同影响了小鼠的代谢健康
科学探究素食的好处
中文摘要
基于植物的饮食模式与心脏代谢健康的改善有关，但饮食中是何因子促使了这一结果尚不清楚。蛋白质被认为在其中发挥重要作用，但蛋白数量与质量的重要性孰轻孰重仍不明确。本文作者探究了总蛋白含量，AA（aminoacid，氨基酸）组成以及蛋白质来源于植物或动物对代谢的影响。对食物的总蛋白和AA组成以及饮食模式的分析表明各个食物之间存在差异，但素食与杂食饮食模式之间的AA组成差异较小。在使用半纯化饮食（含植物与动物来源相应比例的结晶AA）和含有全食物成分的天然饮食喂养的小鼠中观察到蛋白质数量（而不是种类）对心脏代谢健康标志物具有影响。以上数据表明，植物性和杂食性饮食模式之间蛋白质质量差异相对较小，而植物性饮食模式中总蛋白质摄入量减少可能是植物性饮食带来益处的一个因素。
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半纯化饲料和天然来源饲料
本文中喂养的饲料主要分为半纯化饲料和天然来源饲料。其中，半纯化饲料通过添加氨基酸晶体制成等热量日粮。作者通过美国农业部NDB提供的植物与动物食品各种氨基酸的平均比例以确定“植物”或“动物”基础谱，并将不同谱中对应含量和比例的氨基酸晶体添加到半纯化的无蛋白质碱混合物中，制出总氨基酸含量为能量的0%-18%的11组不同饲料。在热量滴定研究中，用蔗糖等热量取代氨基酸。将氨基酸/蔗糖添加到含35%蔗糖、10 kcal%脂肪的低脂饲料D12450B中，形成均匀的固体饲料。该饲料的确切组成如下图所示。
而对于天然来源饲料，本研究将如下图中左图所示的不同的食物成分（即文中的全食物成分）按照不同比例进行混合，以制作“植物”或“动物”型饲料各3种，这些饲料的不同配比如下图中右图所示。所得饲料通过加入水与琼脂进行混合，最终达到0.25%琼脂浓度，形成均匀的固体饲料。该饲料通过高效液相色谱法和N.P.分析实验室的弹式量热法，确定计算出的饲粮组成，包括氨基酸谱、常量营养素组成和能量密度。
Total protein, not amino acid composition, differs in plant-based versusomnivorous dietary patterns and determines metabolic health effects in mice
一作：Michael R MacArthur，PI：James R Mitchell
发表单位：Department of HealthSciences and Technology, Swiss Federal Institute of Technology (ETH) Zurich,8603 Zurich, Switzerland.
Abstract
Plant-based dietary patterns are associated with improved cardiometabolic health, but causal dietary components are unclear. Protein has been proposed to play a role, but the importance of protein quantity versus quality remains unknown. We investigated the contributions of total protein amount, amino acid (AA) composition, and plant versus animal source. Analysis of total protein and AA composition of food items and dietary patterns revealed differences between individual food items, but few differences between AA profiles of vegan versus omnivorous dietary patterns. Effects of protein quantity, but not quality, on cardiometabolic health markers were observed inmice using semi-purified diets with crystalline AAs in plant versus animal-based ratios and naturally sourced diets with whole-food ingredients. Our data show relatively little difference in protein quality between plant-based and omnivorous dietary patterns and that reduced total protein intake in plant-based dietary patterns may be a contributor to the benefits of plant-based diets.
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413121002813
2、来自能量应激脂肪细胞的线粒体基于细胞外囊泡的器官间运输
胞外小泡亦敌亦友，保护心脏有妙效！
中文摘要
在肥胖时，脂肪细胞承受强烈的能量应激，导致线粒体质量和功能损失。作者发现脂肪细胞通过快速而活跃地释放sEVs(small extracellular vesicles，小的细胞外囊泡)来响应线粒体应激。这些sEVs包含具有呼吸能力但受到氧化损伤的线粒体颗粒，这些颗粒进入循环，被心肌细胞吸收后触发活性氧大量产生。这导致心脏中的代偿性抗氧化信号激活以保护心肌细胞免受急性氧化应激的影响，形成一种预处理范式（preconditioning paradigm）。同样地，给小鼠单次注射来自能量应激脂肪细胞的sEVs可以减轻小鼠心肌缺血/再灌注损伤。本研究首次描述了组织间功能性线粒体的转移，同时也是首个脊椎动物“器官间线粒体低毒兴奋效应(inter-organ mitohormesis)”的例子。因此，这些看似有毒的脂肪细胞sEVs可能提供了一种有效的心脏保护途径，防止肥胖引起的不可避免的脂毒性或缺血性应激损伤。
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Hormesis和Mitohormesis
毒物兴奋效应(Hormesis)作为毒理学研究的热点，是指化学物对生物体在高剂量时表现负面影响，但在低剂量时却表现为有益作用的现象。目前还没有一种机制能完全解释毒物兴奋效应现象的发生。现今主流的机制理论包括过度补偿机制、矫正过度机制和多亚型受体机制。其中，受体机制认为毒物兴奋效应是由一类同工G蛋白偶联受体(GPCR)所介导，包括分别诱导兴奋、抑制和过渡的三种受体。兴奋受体的亲和力较高，数量较少，能够激活有益的信号传导通路；抑制受体的亲和力较低，数量较多，能够激活不利的信号传导；过渡受体亲和力居中，数量不定，只是单纯与毒物结合，整体上起到调控兴奋效应向抑制效应转变的作用。
在线粒体中，也存在毒物兴奋效应，被称为线粒体低毒兴奋效应(Mitohormesis)。线粒体低毒兴奋效应主要依赖于活性氧(ROS)、线粒体代谢物、蛋白毒性信号、线粒体-细胞质应激反应和线粒体激素的释放等多种信号通路。根据线粒体损伤的性质，将触发这些信号通路中的一种或多种以激活线粒体低毒兴奋效应。
其中，ROS是线粒体低毒兴奋效应的主要信号。ROS水平短暂的升高可以诱导过氧化氢酶等宿主-抗氧化防御途径，最终降低ROS水平。这种反应可以促进体内稳态稳定，并参与多种生理功能，包括胰岛素和生长因子的释放和肌肉功能的维持等。线粒体还可以通过释放Ca2+等离子或调节ATP等代谢物从而发出信号，如在运动过程中通过抑制线粒体钙摄取而产生的胞质Ca2+的增加可以激活线粒体的生物合成，而从线粒体中释放的Ca2+可以激活细胞核中的反馈调节。此外，线粒体的蛋白失衡也会引起线粒体发生应激反应，产生蛋白毒性信号以重新激活蛋白质平衡，如UPRmt(线粒体折叠蛋白反应)、mitophagy(线粒体自噬)等。
除以上三种外，线粒体应激还可以激活不同的胞质应激反应，通过调节翻译和蛋白质降解，在翻译或翻译后水平发挥作用，以维持细胞的蛋白质稳定。不仅如此，线粒体应激还可以通过细胞外信号促进细胞的非自主反应。这种信号传导产生了线粒体激素，如FGF21(Fibroblast Growth Factor 21, 成纤维细胞生长因子21)和GDF15(GrowthDifferentiation Factor 15, 生长分化因子15)。这些因子在不同的线粒体损伤中表达，并传递给其他组织以产生有益的影响。
已有文献报道，在酵母中，雷帕霉素(TOR)信号的抑制会上调线粒体mROS产生。产生的mROS可以被两种可感知DNA损伤的激酶Tel1p和Rad53p感知，并对延长寿命起到了积极作用。
参考文献
[1] Bárcena C. IntRev Cell Mol Biol, 2018.
[2] Yun J.Cell Metab, 2014.
Extracellular vesicle-basedinterorgan transport of mitochondria from energetically stressed adipocytes
一作：Clair Crewe，PI：Philipp E Scherer
发表单位：Touchstone Diabetes Center, Department of Internal Medicine,University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA.
Abstract
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S155041312100365X
3、脱氧羟腐胺赖氨酸合酶促进促炎巨噬细胞表型
脂肪细胞促炎幕后推手—DHPS
中文摘要
肥胖中代谢性炎症(meta-inflammation)的特征是促炎巨噬细胞对脂肪组织的浸润。DHPS(deoxyhypusine synthase，脱氧羟腐胺赖氨酸合酶)可催化修饰翻译因子eIF5A(Eukaryotic Initiation Factor 5, 真核翻译起始因子5A)，生成羟腐胺赖氨酸(Hyp)残基。eIF5AHyp (Hypusinated eIF5A，羟腐胺赖氨酸化的eIF5A)控制炎症相关mRNA的翻译，但其在代谢性炎症中的作用尚未阐明。本研究发现，肥胖小鼠的脂肪组织巨噬细胞与被激活为M1样促炎状态的巨噬细胞中，eIF5AHyp水平均增加。蛋白组学和转录组学研究表明，巨噬细胞中DHPS的缺失改变了参与NF-κB信号转导的蛋白质的丰度，这可能是因为这些蛋白的mRNA翻译受到了影响。肥胖小鼠髓系细胞中DHPS缺乏可抑制脂肪组织中M1巨噬细胞的积聚并改善糖耐量。这些发现表明，DHPS通过促进巨噬细胞中控制一系列调控炎症和趋化的mRNA的转录后调控，推动了促炎的M1样巨噬细胞表型。
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DHPS和Hypusinated eIF5A既往研究
eIF5A是一种高度保守的翻译起始因子，是细胞生长和存活所必需的蛋白质。eIF5A能够调节如自噬、衰老、多胺稳态等一系列关键的细胞进程，并在癌症的增殖和侵袭中发挥重要作用。目前研究发现，eIF5A受由DHPS（Deoxyhypusine synthase，脱氧尿嘧啶合酶）和DOHH(deoxy-hypusinehydroxylase, 脱氧羟腐胺赖氨酸羟化酶)介导的羟腐胺赖氨酸化(Hypusination，Hyp化)调节。DHPS通过参与翻译后修饰，激活mRNA翻译因子eIF5A，在真核生物进化过程中其是高度保守的。eIF5A本底无活性，在NAD的帮助下，DHPS通过将多氨基亚精胺的氨基丁基部分转移到eIF5A的Lys50生成脱氧羟腐赖氨酸中间体，再由DOHH羟基化，最终将之转化为成熟的eIF5A。
近年有研究发现，eIF5A在胰岛素分泌的调控中起到了一定作用。敲除eIF5A或抑制其上游DHPS均可减轻胰岛细胞的炎性反应，提高糖耐量水平。该eIF5A通路可能与iNOS的转录密切相关。当受到刺激时，来自细胞受体因子的信号触发NF-κB的核易位，从而激活Nos2基因的转录；该转录产生的Nos2 mRNA通过CRM1和eIF5A依赖性方式跨核膜转运至核糖体，并与eIF5A结合激活翻译形成iNOS。而iNOS产生的一氧化氮则会抑制ATP生成，最终抑制胰岛素释放。
另外，有研究推测eIF5A可能是细胞核与细胞质之间的转运蛋白。有研究表明eIF-5A与HIV-1的Rev反式激活蛋白的相互作用介导了未完全剪接的病毒mRNA穿过核膜的转运。eIF5A能够结合这些mRNA，并通过与L5核糖体蛋白相互作用进入5S rRNA输出途径。在这个模型中，eIF5A将作为一个转运体，允许病毒mRNA进入特定的5S rRNA核输出系统（nuclear export system）。
参考文献 [1] Coni S. CellDeath Dis, 2020.
[2] Chamot D.Nucleic Acids Res, 1992.
[3] Nakanishi S.Amino Acids, 2016.
[4] Maier B.J Clin Invest,2010.
Deoxyhypusine synthase promotes apro-inflammatory macrophage phenotype
一作：EmilyAnderson-Baucum，PI：Raghavendra G.Mirmira
发表单位：Center for Diabetes and Metabolic Diseases, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN 46202, USA
Abstract
The metabolic inflammation (meta-inflammation) of obesity is characterized by proinflammatory macrophage infiltration into adipose tissue. Catalysis by deoxyhypusine synthase (DHPS) modifies the translation factor eIF5A to generate a hypusine (Hyp) residue. Hypusinated eIF5A controls the translation of mRNAs involved in inflammation, but its role in meta-inflammation has not been elucidated. Levels of eIF5AHyp were found to be increased in adipose tissue macrophages from obese mice and in murine macrophages activated to a proinflammatory M1-like state. Global proteomics and transcriptomics revealed that DHPS deficiency in macrophages altered the abundance of proteins involved in NF-κB signaling, likely through translational control of their respective mRNAs. DHPS deficiency in myeloid cells of obese mice suppressed M1 macrophage accumulation in adipose tissue and improved glucose tolerance. These findings indicate that DHPS promotes the post-transcriptional regulation of a subset of mRNAs governing inflammation and chemotaxis in macrophages and contributes to a proinflamtory M1-like phenotype.
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413121003661
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