提及树人，你也许会想到某个电影中的角色，但在现实生活中却真实存在类似于树人的疾病患者。2021年7月，Vivien Be′ ziat等人在 Cell 发表了题为“Humans with inherited T cell CD28 deficiency are susceptible to skin papillomaviruses but are otherwise healthy” 的研究论文。该研究首次发现遗传性T细胞CD28缺陷的人容易感染皮肤乳头瘤病毒，从而导致全身性严重角化过度皮肤乳头状瘤，患者四肢类似于树枝，因此称为“树人综合征”(TMS)(图1)。
图1. 通过研究由人乳头瘤病毒 (HPV) 感染引起的皮肤突出和严重疣的一个家庭，Beziat 等人发现人类 CD28 对于大多数感染的保护性免疫在很大程度上是可有可无的。遗传性 CD28 缺陷仅会轻微损害 T 细胞的发育和功能，但对角质形成细胞中 HPV 的控制依赖于 T 细胞 CD28 共激活途径。
人乳头瘤病毒(HPV)感染皮肤角质形成细胞引起各种类型的损害，包括扁平疣和寻常疣。寻常疣通常是由α-乳头瘤病毒HPV-2和γ-乳头瘤病毒HPV-4引起的。然而，它们可以在各种遗传或获得性T细胞免疫缺陷的患者中持续存在并扩散，这些患者也容易受到许多其他感染。皮肤角质是各种大小和形状的角化物质的突起，可能由单个寻常疣引起。这些“皮肤角质”通常巨大而分散。这种全身性严重角化过度皮肤乳头状瘤病被称为“树人综合征”(TMS)。目前只有4例不相关的TMS病例被报道，其中3例的病因是寻常疣的经典病因-α-乳头瘤病毒HPV-2。这些病毒尚未被深入分析，这些病变角质形成细胞的基因组也未被测序。三名TMS患者的T细胞室明显正常，但第4例患者表现为特发性CD4+ T细胞淋巴细胞减少症。研究人员推测TMS可能是由于对HPV-2免疫先天缺陷造成的，其中HPV-2是寻常疣的病原体。
研究人员研究了一名 30 岁的伊朗 TMS 患者 (P1) 及其两名有播散性寻常疣病史的亲属（P2 和 P3，年龄分别为 40 岁和 12 岁）（图2）。通过对该患者家系进行遗传学分析在CD28基因中发现一个罕见的纯合子突变（c.52G>A，p.Gly18Arg），该突变在三个亲属中与严重的疣状病共分离，呈常染色体隐性遗传（图2）。预测结果表明突变可能破坏了位于CD28基因外显子1和2之间的剪接供体位点，可能产生两种异常转录本p.Val16fs和I1-Ret。实验结果表明c.52G>A突变体大大降低了患者原代T细胞中的CD28 mRNA水平，可能是由于p.Val16fs和I1-Ret这两种异常转录本的无义变异介导的降解。
图2. 常染色体隐性CD28缺陷与“树人”综合征
与对照组相比，患者原始CD4+ T细胞的CD3和CD28共刺激受损。与CD28下游近端信号通路受损相一致，因此患者T淋巴细胞中更多的远端CD28依赖反应被消除。3例患者中各种白细胞亚群的分布和功能正常或亚正常，可能就解释了患者除严重疣状病变外缺乏感染性表型，更普遍的是缺乏其他明显的免疫病理表型(图3)。所有经测试的TMS患者中都检测到了HPV-2，一个合理的解释是持续的HPV-2感染是TMS发展的先决条件。根据这一假设，P1 HPV-2感染导致普通疣的形成，随后发展为TMS，而P2和P3 HPV-4感染导致普通疣的形成，没有发展为TMS的潜力。
图3. CD28缺乏对淋巴细胞亚群发育有轻微影响
总之，该研究发现遗传性人CD28缺陷是严重的HPV-2和HPV-4皮肤病变的基础；在其他方面，人类CD28在对感染的保护性免疫中基本上是多余的；遗传性CD28缺陷仅轻微损害T细胞的发育和功能。
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撰文：刘振兴
编辑：刘振兴
审核：张贤钦
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