Nature综述：病毒的跨物种传播和毒力的进化（8）

病毒毒力进化举例：艾滋病毒（HIV）和马立克病病毒（MDV）

题记：

当前给全人类造成重大危害的新冠病毒可能来源于蝙蝠。新冠病毒在实现从蝙蝠到人的跨物种传播后，其毒力会如何演变？

本文介绍的原理和方法可能为我们今后进一步思考和研究相关问题提供有益的启示。

题目为《The phylogenomics of evolving virus virulence ( 病毒毒力的进化与系统基因组学 )》的综述论文于2018年12月发表在  Nature Reviews Genetics| volume 19:769-756  

(已发布该综述论文的1－8部分，未完待续）

病毒毒力进化举例 

马立克病病毒（Marek’s disease virus，MDV）

针对传染病的不完善(即有漏洞)的疫苗接种，在疾病症状减轻但对病毒复制和传播影响较小的情况下，是否会改变作用在病原体上的选择压力从而影响毒力的进化？这一直是一个有争议的问题。尽管仍存在争议，特别是在人类疾病方面，但有充分证据表明，不完善的疫苗接种增加了MDV病毒的毒力。MDV是一种DNA疱疹病毒，对家禽业构成重大危害。

20世纪60年代，MDV毒株的出现迫使人们进行第一代马立克病疫苗的开发。然而，由于这些疫苗并不完善，10年内开始出现毒力很强的MDV，因此需要开发第二代疫苗。这种毒力很强的MDV之后，更迅速地出现了毒力超强的MDV，需要开发第三代疫苗(图3)。不完善的MDV疫苗可通过延长MDV的感染期而增强其毒力，进而增加强毒毒株的传播潜力，而在不接种疫苗的情况下，这些毒株本来在传播前可通过自然选择被消除。

虽然对导致MDV毒力进化的基因组基础目前尚不确定,只是提出可能与某些氨基酸的变化相关，初步的系统基因组学研究表明,正如在MYXV的案例中所显示的,有多个基因通路可导致毒力增强(这可能是病毒基因组的容量相当大的又一个自然结果)。MDV的毒力增强不仅对疫苗效力较低的其他疾病的疫苗接种策略具有重要参考价值，而且它还表明，在某些情况下，增强的毒力可能具有选择方面的优势。 

　　　　致命MDV   　　　　　　 强毒MDV  　　　　　　    超强毒MDV

图3  不完善接种条件下病毒毒力的变化。（图中　蓝色，低毒；红色，高毒）

在20世纪60年代，一种针对家禽饲养场中存在的马立克病病毒(Marek s disease virus, MDV)的疫苗被开发出来。这种不完善的疫苗虽然减轻了疾病症状，但并没有阻止病毒的复制，因此延长了毒力毒株的感染期，从而增加了传播的可能性。在疫苗使用前的时期，在向新宿主传播之前，通过自然选择本来可以消除毒力毒株。

因此，10年内开始出现毒力很强的MDV，这就需要开发出同样不完美的第二代疫苗。随后，在更短的时间内，出现了毒力超强的MDV，需要第三代疫苗。

虽然MDV毒力的基因组基础目前尚不清楚，但图中底部的系统发育树中假设将毒力分配给多个致病突变(类似在粘液瘤病毒中的情况)。虚线箭头表示病毒进化到下一个毒力等级。

艾滋病毒（HIV）

考虑到艾滋病毒对人类健康的重要性，以及它引发了许多关于新发疾病的研究，人们对艾滋病毒毒力的演变进行了大量讨论。的确，引人注目的是，人类感染的HIV病毒明显比非洲灵长类动物感染的与人类密切相关的病毒毒力更强(专栏1)。

尽管有迹象表明HIV病毒已经开始逐步降低毒力，但抗病毒治疗已经大大延长了预期寿命，因此关于毒力进化轨迹的讨论必然会变得复杂。艾滋病毒的毒力通常被近似地表述为初始感染后不久建立的设定点病毒载量( set point viral load，SPVL）越高,反映出更高水平的病毒复制,然后病人在未进行抗病毒治疗的情况下会更快地发展成艾滋病,尽管其他的研究表明,病毒的复制能力本身就是毒力的一个明确标志，同时也是一个病毒的适应能力（ fitness ）的直接量度。事实上，一些“控制者”个体能够在没有抗病毒治疗的情况下控制艾滋病毒的水平，这在一定程度上是由于感染了复制能力已降低的病毒。

重要的是，病毒遗传多样性在形成HIV毒力方面可能比宿主因素发挥更重要的作用，SPVL中大约三分之一的变异是由病毒因素引起的，只有大约13%的变异似乎是由宿主引起的。这一观察结果还表明，SPVL以及因此而产生的毒力可以被选择性地优化。支持这一观点的证据是，在一些非洲的HIV亚型中，SPVL（或者说毒力）已经下降，即使考虑抗病毒治疗的使用，这反映了毒力和传染性之间的权衡（trade- off）关系。

然而，重要的是，尽管对艾滋病毒毒力的决定因子进行了许多研究，负责确定SPVL的病毒基因组突变仍然未能确定，可能涉及多个基因。确定SPVL遗传决定因子的困难可能部分是由于病毒种群的遗传变异。例如，在瑞士HIV人群中，SPVL的遗传在个体间可能性最高(约60%)，这也代表了最相似的病毒种群。

相关博文：

Nature综述：病毒的跨物种传播和毒力的进化（1） 2020-03-05

Nature综述：病毒的跨物种传播和毒力的进化 （2） 2020-03-07

Nature综述：病毒的跨物种传播和毒力的进化（3） 2020-03-09

Nature综述：病毒的跨物种传播和毒力的进化(4) 2020-03-12

Nature综述：病毒的跨物种传播和毒力的进化(5) 2020-03-13

Nature综述：病毒的跨物种传播和毒力的进化 (6) 2020-03-14

Nature综述：病毒的跨物种传播和毒力的进化（7） 2020-03-15

原文全文下载：

The phylogenomics of evolving virus virulence.pdf