摘要：对于个体来说，真正的衰老机制只有一种，即复制性衰老（Hayflick极限），因为如果组织中的干细胞复制次数不受限制，由DNA损伤突变或细胞毒性化合物引起的损伤等等原因导致的细胞衰老而损耗掉的干细胞和不再分裂的终末分化细胞，都可以由干细胞通过自我复制和分化补充上。而Hayflick极限就是因为肿瘤抑制蛋白P53水平升高导致的，而P53升高是因端粒和/或rDNA缩短导致的。

个体为什么会衰老？主要是因为组织中的干细胞的分裂次数是有限的。干细胞的分裂次数为什么是有限的？就是因为干细胞也会逐渐的衰老。干细胞为什么会逐渐的衰老？就是因为细胞中的肿瘤抑制蛋白P53水平会逐渐升高，从而使细胞逐渐衰老并最终停止分裂。P53是导致细胞衰老的总控蛋白，因为用抗体持续抑制P53或敲除p53基因，细胞就会实现返老还童和无限分裂，癌细胞之所以能长生不老，一半是因为p53基因突变，另一半是因为其它基因突变等问题导致P53降解太快。

P53为什么会逐渐升高，就是因为细胞核中有两种细胞分裂次数计数器，其中一种是端粒，因为延长端粒能大幅度增加细胞分裂次数，另外一种计数器就是核糖体DNA（rDNA），参见“细胞衰老的端粒DNA和核糖体DNA共调控假说”，rDNA和端粒一样，都是多拷贝的串联重复DNA，能结合和降解P53，拷贝数也会逐渐减少，从而让P53逐渐升高，因此具备时钟属性，能够成为计数器。端粒在染色体DNA复制时拷贝数会丢失，rDNA在不复制时拷贝数也会丢失，成年果蝇细胞是不分裂的，端粒不会缩短，但在40天的寿命中，果蝇的rDNA会缩短一半，小鼠的造血干细胞和人类免疫细胞中的T细胞的端粒和rDNA都会缩短。2023年1月，国际顶级学术期刊Cell 上发表了一篇综述长文Hallmarks of aging: An expanding universe，介绍了机体衰老的十二大特征。所谓的衰老的十二大特征其实只有端粒缩短是衰老的原因，其余的都是由于端粒和/或rDNA缩短产生的结果。例如，衰老的十二大特征中的线粒体功能障碍，几十年前就知道线粒体功能障碍是因为细胞核衰老导致的，因为把年轻的细胞核植入衰老的去核的细胞质中，细胞就会恢复青春，线粒体功能和细胞分裂次数都和年轻细胞一致。

从发育角度来看，由于每种生物都有一个相对固定的生长发育、成熟衰老和死亡的的时间表，因此，衰老的本质是一种遗传程序，而且是一种开弓没有回头箭的单向性程序。这种程序的具体运行机制是个体中的不同类型的分化细胞在不同时期表达不同的基因，合成不同的蛋白质，例如，肝细胞在胚胎期主要表达甲胎蛋白，岀生后停止表达甲胎蛋白，转而主要表达白蛋白，老年期逐渐停止表达白蛋白，转而表达另一些蛋白。总的来说，各种类型的细胞一生中的基因表达谱都有共同的变化特征，那就是大部分基因表活性达下调，少数基因表达活性上调，在生命的早期中期主要表达对个体有益的基因，在生命的后期晚期逐渐停止表达对个体有益的基因，转而表达对个体有害的基因。

由于遗传程序的表达需要一种力来驱动，和钟表类比一下，多拷贝的串联重复端粒DNA和rDNA相当于钟表中的发条，也就是说，细胞中有二种发条，在生命开始时的受精卵要拧紧发条，即重置端粒和rDNA，然后从生长发育到成熟衰老的一路走来，发条是逐渐松驰和释放能量的过程，以此驱动遗传程序不断向前运行，就象放电影一样，电机驱动胶带从头到尾放映一遍，到了程序的末端，虽然发条的能量还没释放完毕，但是已下调了有益基因表达，上调了有害基因表达，结果是细胞周期停滞，炎症因子上调，器官功能衰竭，从而导致个体的死亡。据此理论，逆转衰老的根本方法就是再次拧紧发条。

由于P53能够抑制和促进众多的基因表达，因此，随着端粒DNA和/或rDNA拷贝数的不断减少，P53的浓度就会逐渐升高，从而使有些基因表达下降，有些基因表达上升，以此实现了基因的程序化表达。

生活非洲的鱂鱼，在津巴布韦，由于那里只有短暂的雨季，雨季过后水塘很快干涸，这种鱂鱼的寿命只有3个月，相当于雨季的长度。莫桑比克的雨季比津巴布韦长4倍，那里的鱂鱼就可以活9个月。另一个鱂鱼物种生活在有两个雨季的地方，寿命可以长达16个月。将这三种鱂鱼在人工条件下饲养，外部条件相同，它们寿命的差别仍然存在，说明体内有着控制衰老速度的遗传程序。2019年，美国斯坦福大学神经学家Tony Wyss-Coray团队曾在《自然医学》上发表过一项研究。人类一旦过了三十四岁、六十岁、七十八岁，就会出现断崖式的衰老。也就是说，控制个体的发育和衰老的遗传程序的运行速度并不是匀速的，有时需要加速，有时需要减速，那么，细胞是如何调控遗传程序运行快慢的？

笔者认为，不同浓度的P53会通过影响一些能够影响端粒DNA和/或rDNA拷贝数的丢失速率的基因的表达，以此上调或下调端粒DNA和/或rDNA拷贝数的丢失速率。例如，在哺乳动物中，FOXO蛋白能够增加超氧化物歧化酶2和过氧化氢酶的生产，以减少端粒DNA和rDNA的氧化损伤，从而减缓端粒DNA和/rDNA拷贝数的丢失。FOXO蛋白能够增加与DNA损伤修复有关的蛋白如GADD45（Growth Arrest and DNA Damage 45）和 DDB1（DNA Damage Binding 1）的生产，以提高修复DNA损伤的能力，从而减缓端粒DNA和/rDNA拷贝数的丢失。TZAP（端粒相关锌指蛋白），和染色体末端结合决定了端粒有多长。TZAP优先地和拥有低浓度的shelterin复合物的长端粒结合，与端粒重复序列结合因子TRF1和TRF2竞争。当位于端粒时，TZAP触发“端粒微调”，这一过程导致端粒重复序列的快速删除。-原创：黄必录