异种移植存在超急性排斥问题，解决的方法之一是敲除掉引起超急性排斥反应的抗原，比如α-1,3-半乳糖转移酶 (α-1,3-galactosyltransferase,αGT)[Lai L, Kolber-Simonds D, Park, K.W, et al. Production of alpha-1,3-galactosyltransferase knockout pigs by nuclear transfer cloning. Science，2002，295：1089-1092.]，但还是会发生慢性排斥反应，在免疫抑制剂下最多只能存活1年多，故不是长远之计。而类器官 （organoid）可能存在器官功能不全，不能形成完美的可移植器官[Schutgens F, and Clevers H. Human Organoids: Tools for Understanding Biology and Treating Diseases. Annu Rev Pathol，2002，15：211-234.]。那么，如何用动物培育不会发生免疫排斥的含人类细胞的移植物（细胞、组织或器官）？

1978年，Mintz把129-S系小鼠畸胎癌细胞，移体植到C57-b系小鼠的囊胚里，然后，再将囊胚移植到其它养母鼠的子宫内，使其进一步发育，结果产下了种系互相混杂的呈镶嵌花样的正常的小鼠，而且一切组织、器官都是由这两种小鼠的细胞嵌合组成的。提示，也许可以采用异种嵌合体（interspecies chimaeras）技术生产移植物。据此，2011年，笔者提出了采用异种嵌合体技术，生产不会发生免疫排斥的人类移植物[专利申请号：2011102321268；2011104071680；2011104197640；2011102054905]。比较了各种方案，目前来说笔者的方案还是最先进的。主要方法如下：

把来自人类中需要器官移植的患者的iPS细胞，注射到经过基因改造的不会发生超急性或/和急性的排斥反应的猪（或灵长类等其它动物）的囊胚里，然后移植到子宫发育，产下含有人类细胞的嵌合体小猪。只要这些猪器官中含有1~2%的人类细胞，移植到患者的体内，并适当使用免疫抑制剂，免疫系统就会温柔地把猪细胞慢慢消灭掉，留下的空穴就会被猪器官组织中的人类成体干细胞，通过细胞分裂和细胞分化填补上去，最后这个来自猪的人-猪细胞嵌合体器官就会变成全部由人类细胞组成的器官，由于基因与患者相同，接受器官移植的患者就可以无需终身服用免疫抑制剂了。

目前遇到的麻烦是人-动物嵌合体的器官中的人类细胞比例过少等问题。因此，如何增加人-动物嵌合体器官中的人类细胞的比例等是个关键问题。设想的解决方向包括动物囊胚或胚胎弱化技术、基因改造技术或用人-灵长类动物嵌合体技术。

可喜的是，2020年12月28日，东京大学和斯坦福大学中内启光（Hiromitsu Nakauchi）领导的研究小组在Cell Stem Cell杂志上在线发表题为Generation of Functional Organs Using a Cell Competitive Niche in Intra- and Inter-species Rodent Chimeras的研究论文，作者证明通过CRISPR/Cas9产生Igf1r（胰岛素生长因子1）缺失的小鼠胚胎，营造了一种“细胞竞争微环境”（cell-competitive niche），大大增加了种内和种间啮齿类动物嵌合体中的供体细胞的比例。重要的是，Igf1r 缺失并不影响早期胚胎发育[https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.11.019]。终于让生产移植的嵌合体器官技术走近实用化，希望国家或有关部门会重视和研究笔者提出的方案，以早日造福人类。-原创：黄必录