2021年1月28日，Allan Levey和Thomas Wingo公开了他们对376名参与者背外侧前额叶皮质样本的蛋白质组学数据；研究发现11个基因通过顺式调节的脑蛋白丰度发挥作用，并与AD发病机制高度相关。
数据组学下载链接https://adknowledgeportal.org（AD Knowledge Portal数据库），蛋白质数量性状位点pQTL数据登陆链接https://doi.org/10.7303/syn23627957
时至今日，全基因组关联研究（GWAS）已经确定了阿尔茨海默综合症（AD）的许多风险位点，但这些位点如何导致AD风险尚不清楚。Emory大学医学院的Allan Levey和Thomas Wingo教授认为：对脑蛋白质丰度的定量分析，能够为我们解释AD相关基因座对发病的影响提供更透彻的思路；并对进一步的机理和治疗研究提供有希望的靶标。 全蛋白质组关联研究（PWAS） 基于对宗教秩序研究(Religious Orders Study)和拉什大学“记忆和老龄”项目(Rush Memory and Aging Project)的376名参与者的死后背外侧前额叶皮质样本的LC-MS分析，研究人员共鉴定到8400种蛋白质并完成定量。进一步与已有的455200多个病例和对照组的基因芯片数据和测序数据进行比对，发现11个候选基因。 APOE e4 无关的发病风险 Thomas Wingo的团队最终选择了1个已知与阿尔茨海默症相关的基因和8个新发现的风险基因，在150个人脑蛋白质组中进行了验证。这些风险基因，以独立于与AD相关的载脂蛋白E亚型 APOE e4 相关的方式参与AD的发病机制。 通过单细胞RNA测序评估，最初PWAS分析中的6个致病基因在背外侧前额叶皮质样本的特定细胞类型中富集，其中包括4个富含兴奋性神经元的基因和在少突胶质细胞或星形胶质细胞和小胶质细胞类型中过度表达的个别基因。 “这些基因和蛋白质往往是协同表达的”，研究团队研究了基因和蛋白质簇后发现。以确保他们发现的AD关联的范围不仅仅是共同表达模块内活动的反映。不过，他们指出，更多的研究需要被展开，以进一步挖掘候选的致病基因集，并寻找AD的新靶标。 参考文献： 1.Aliza P.Wingo, Yue Liu, et al.. Integrating human brain proteomes with genome-wide association data implicates new proteins in Alzheimer’s disease pathogenesis. Nature Genetics 2021, 53: 143-146
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