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好奇心驱动:第100个诺贝尔生理学或医学奖得主格雷德(上)

已有 2391 次阅读 2020-2-20 09:00 |个人分类:博士培养|系统分类:人物纪事

  

       十年前的今天,儿子接到霍普金斯大学医学院面试的通知,并按照霍普金斯大学医学院医学遗传所人类遗传学博士项目的“招生规则”:由考生在60多位有导师资格的老师中,任选8位老师作为面试考官(第九位是被指定的人类遗传学博士项目负责人)..在儿子选定的评审委员中,格雷德(Carol Greider,1961年-)赫然列在其中。这是我第一次注意到格雷德,因为她在4个月前,刚获得2009年诺贝尔生理学或医学奖。这是第100个诺贝尔生理学或医学奖,是首次由两名女性分享这一奖项,格雷德成为100年来最年轻的女性得主。入学后,在实验市轮转时,我再次想到了她。我希望儿子能去格雷德的实验室做轮转。这样就能够近距离地接触与了解这位科学家,她为什么能在读博士的第二年(24岁)就做出那个创造性的实验,奠定了她今天获得诺贝尔奖的主要科学发现?

      格雷德在获得诺奖后表示,自己有幸在端粒酶研究方面有所建树,在这方面的“科学发现纯粹是受好奇心驱动的。”她说,“我们当时并不知道端粒酶与癌症有任何关联度,只是出于好奇,想知道染色体是如何保持其完整性。” 好奇心就是人们希望自己能知道或了解更多事物的不满足心态,是个体学习的内在动机,是创造性人才的重要特征。 

             热爱生物学

       格雷德出生于美国加州南部的圣地亚哥(San Diego),她的双亲都是科学家:父亲是一位物理学家,母亲是一位生物学家。不幸的是,母亲在格雷德很小的时候就去世了。她的父亲在耶鲁大学获得了一个教职,格雷德随父亲在纽黑文度过了10 年时间。

       孩提时代的格雷德有阅读障碍,就是那种智力正常或超常,但在阅读成绩上落后的现象。格雷德在学校里遇上了很多麻烦,还被迫去了补习班。格雷德曾认为自己很笨。当然,克服阅读障碍很困难,因为严重影响到格雷德的单词拼写。格雷德曾想过用一些方式去弥补,并学着把事件记住,这表现在格雷德的化学和解剖学的课程学得很好。最近英国一项研究指出,达芬奇与毕加索都有阅读障碍,美国发明之王爱迪生与英国科学家法拉第也都有阅读障碍,最后他们却都因才能出众而成名,他们的成功可能与此有关。

     当父亲成为戴维斯加州大学的一名物理学教授,格雷德就随父搬到加州北部的戴维斯,开始了自己的中学学业,并喜欢上了生物学。不过,格雷德不是那种有作品可以参加科技展的中学生。格雷德的父亲对她从事科学事业的影响巨大,“我父亲会经常与我谈论学术自由,强调做你喜欢做的事,这对我的学术之路起很重要的作用。他会说,'你可以做任何你想做的,但是你必须热爱你想要做的事’。”

     1979年,从戴维斯高中毕业后,格雷德在父亲的好友斯威尼(Bea Sweeney)鼓励下进入圣巴巴拉加州大学学习生物学,最初兴趣是海洋生物学。格雷德接受的是精英教育,有很多优秀教师指导她的学习。斯威尼对格雷德也发挥了重要影响,建议她选择正确的研究方式,大学阶段应该首先确定到底是实验科学还是理论研究更适合自己。或许,阅读障碍的阴影依然困扰着格雷德。因此,格雷德选择侧重实验研究。从大学一年级开始,格雷德在斯威尼实验室研究生物节律现象,此外还研究了神经系统中微管的作用。大学二年级时,格雷德进入到生物化学实验室,就立刻意识到自己寻找到了研究兴趣。格雷德很享受实验室科学研究,既学习生物学理论和方法,又学会与实验同伴的思想交流。大三做交换生时,格雷德交流去德国的某生物化学实验室进行研究。格雷德喜欢做实验并且乐在其中,也意识到这种工作方式适合她。1983年,格雷德以优异成绩毕业,获得圣巴巴拉加州大学的生物学学士学位。 

       尽管格雷德的成绩优异且研究经验丰富,但是阅读能力较低,导致了她的GRE成绩不佳,在一定程度上影响到博士项目的申请,但仍然获得了美国顶级大学加州理工学院和伯克利加州大学两所名校的面试机会。格雷德通过面试,决定进入伯克利加州大学攻读博士学位。

                  探求端粒酶

     1 983年秋季,22岁的格雷德在伯克利加州大学开始她的博士研究生生涯。在通过两个实验室轮转后,1984 年4 月,在第三个轮转,进入布莱克本(Elizabeth H. Blackburn)实验室。

     布莱克本由于在端粒研究领域的卓越贡献而被尊称为“端粒女王”。有关染色体端粒的研究可以追溯到20世纪30年代。当时,赫尔曼• 缪勒 (Hermann Muller)(1938)以果蝇、巴巴拉•麦克林托克(Barbara McClintock)(1939) 以玉米为材料各自独立地发现,染色体断裂后所产生的末端之间能够相互融合,而其自然末端之间、自然末端与新产生的断裂端之间不能融合。缪勒将这一特殊的结构命名为端粒 (telomere)  (在希腊语中,词根“telos” 和“meros” 分别是“末端”及“部分”的意思)。

     在此后的30多年的时间里,有关端粒的研究近乎处于停顿状态。20世纪70年代初,因发现DNA双螺旋结构而获得诺贝尔奖的詹姆斯•沃森(James Watson)提出的染色体“末端复制问题 (end-replicating problem)”。这个问题,也引起了布莱克本的兴趣。布莱克本的研究得益于她使用了一种特殊的模式生物——四膜虫(Tetrahymena)。1978年,布莱克本和乔·盖尔(Joe Gall)确定了端粒的DNA 序列。细胞每分裂一次,它就会变短一次。但通常端粒却不会,这背后一定有些什么让端粒长度保持平衡的机制。1980年,当布莱克本报告这一结果时,立即得到了杰克•绍斯塔克(Jack W. Szostak)的关注。他们合作研究结果有力地证明了端粒对染色体的保护作用。 

      1984年格雷德刚进布莱克本实验室时,面临的问题是,如果知道端粒随时间变短,那它们又是怎样重新变长呢 ?当时主要有二种观点,一种认为由遗传重组实现;而另一种则认为由尚未鉴定的酶负责。布莱克本坚持后一种观点,问题是能否将该酶鉴定成功。格雷德义无反顾地接受了这个挑战。对于一位研究生而言,找到这个酶是一件非常艰巨的任务。科学研究不仅仅需要勇气, 而且还需要执着的科学精神和严谨的科学态度。在随后的时间中,格雷德平均每天工作12 小时,此外还弥补自己在DNA 克隆技术方面和其他实验技术方面的不足。布莱克本与格雷德精心讨论设计实验,用四膜虫的核抽提液与体外的端粒DNA进行温育,试图在体外检测到这个“酶”活性,看到端粒的延伸。1984 年底圣诞节来临之际,格雷德打开暗盒曝光x光片,终于清楚地看到了“酶”活性。在测序胶的同位素曝光片上,端粒底物明显被从新加上了DNA碱基,而且每六个碱基形成一条很深的带,与四膜虫端粒重复基本单位为六个碱基正好吻合。格雷德发现了端粒确实能被某种酶延长,从而避免了端粒的损耗。由于该酶具有添加端粒重复序列的功能,与末端转移酶类似,因此师生俩将其命名为“四膜虫端粒末端转移酶”,考虑到这个名字过于冗长和绕嘴,因此1987 年被简称为端粒酶(telomerase)。23岁的格雷德成为“端粒酶之母”。

     依据科学的严谨性, 格雷德和布莱克本进一步去证实这个结果不是由于潜在人为因素造成的假阳性,在排除所有可能因素后,1985 年6 月他们确信这个结果真实可靠,写出师生合作的论文发表在1985年底的《细胞》杂志上,就是这篇论文使格雷德有资格分享诺贝尔奖。

      记得在1987年,有一位中国科学家在超导研究领域有两项重要发现:转变剂由氮改为氢,转变温度突破了“理论上限”,为超导的工业化应用开辟了广阔的道路。但是,这位中国科学院院士在做出一次重要实验之后,立即发表成果,忘记了科学是需要严格反复验证的基本规则。后来遭到质疑,他又没有能立即再现实验结果。这是中国科学家与诺贝尔奖最近距离一次的擦肩而过,在诺贝尔奖颁奖之后他再次做出更好的实验结果,但对于他而言,只能永远的“心痛”!




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