北京时间2024年4月16日17时，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）惠利健团队联合杭州华大生命科学研究院在国际学术期刊Nature Genetics发表了最新研究成果——“A spatiotemporal atlas of cholestatic injury and repair in mice”。

该研究以细胞水平的空间分辨率描绘了胆汁淤积与再生过程中的损伤响应和微环境信号的时空动态变化特征，发现胆管细胞在胆汁淤积损伤下作为信号枢纽，与门静脉区域免疫细胞重塑和肝细胞重编程高度相关。

同时，研究还发现Atoh8是限制肝细胞增殖的重要因子，为解析肝脏区域性损伤以及胆管相关疾病的治疗提供了新的视角和可能的新靶点。

在该研究中，研究者利用华大自研高精度大视场时空组学Stereo-seq和单细胞转录组测序技术DNBelab C4，系统地描绘了小鼠胆汁淤积损伤与再生的时空转录图谱。为了精准解析损伤再生中肝脏内的空间异质性，研究者采用大致一个肝细胞大小的分析单元来进行后续的分析（Bin 50，25 * 25mm2）。高分辨的空间组学成功地捕捉到了肝脏内最具代表性的Zonation事件以及区域性的细胞分布。

通过对胆汁淤积损伤下门静脉区域的空间互作进行深入分析，研究人员发现胆管可能充当信号枢纽，整合门静脉区域环境中的细胞互作。数据显示胆管细胞分泌的Csf1与单核细胞到脂质相关巨噬细胞（LAM）的分化相关。同时，研究揭示了肝细胞重编程过程中LPLC的两种亚型。胆管细胞通过分泌转化生长因子Tgfβ，与LPLC2向胆管属性转变高度相关。

在损伤的过程中，研究人员发现了强烈的促增殖信号，然而肝细胞并未有明显的增殖，这提示损伤过程中可能存在增殖抑制因子。通过转录因子调控网络分析，Atoh8被识别为一个可能的抑制因子。进一步实验验证表明，敲降Atoh8可以显著促进肝脏再生。

综上，这项研究构建了胆汁淤积损伤与再生的时空转录组图谱，强调了胆管细胞介导的信号在胆汁淤积中类似信号枢纽（Cholangio-hub），积极地参与到LAM成熟和LPLC去分化的异质性过程中。此外，研究发现Atoh8作为一种能够限制肝细胞增殖的调节因子，调控胆汁淤积由损伤向修复转换。该研究为深入理解区域性肝损伤提供了丰富的数据资源和新的视角，也为临床上促进胆汁淤积疾病中肝细胞再生提供了潜在的干预策略。

图：胆汁淤积损伤与再生图谱

吴柏华、申屠忻怡、南海涛、郭鹏程和郝世杰为该论文共同第一作者。分子细胞科学卓越创新中心惠利健研究员、杭州华大生命科学研究院Miguel A. Esteban研究员、刘龙奇研究员和赖毅维副研究员为该研究的共同通讯作者。

该项工作得到了国家自然科学基金（集成项目）、科技部、上海市科委等项目的资助，以及深圳国家基因库的帮助与支持。所有相关数据可通过在线交互式数据库查询和下载（CIRSTA: https://db.cngb.org/stomics/cirsta/）。

值得一提的是，在同期的Nature Genetics杂志上，杭州华大生命科学研究院联合吉林大学和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心等机构发表了题为"A spatiotemporal atlas of mouse liver homeostasis and regeneration"的研究论文，揭示了在肝脏稳态、切除再生中的复杂分子机制。两项发现互为补充，在不同的层面回答了肝脏损伤再生的问题，共同构建了一个全面的肝脏参考图谱。这些成果后续可用于发现区域性肝脏损伤再生中的潜在机制和靶点，也为研究其它具有异质性分布的组织在损伤与再生过程中的复杂机制提供了新的研究范式。

惠利健团队研究重点为细胞属性转换及其在组织再生中的作用和机制，长期招聘副研究员、助理研究员和博士后，提供高水平的学术平台和优厚待遇，支持青年学者职业发展。简历投递至huilab@sibcb.ac.cn。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41588-024-01687-w