肺脏是人类重要的呼吸器官，肺泡上皮是它的重要功能区域，肺泡一旦受损，需要“新生”上皮细胞才能修复。因此，在肺脏疾病中寻找新生肺泡上皮细胞的来源，是科学家们致力解决的问题。

国科大杭州高等研究院/中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌团队通过开发一系列细胞示踪新技术，发现了成体肺脏中新生肺泡上皮干细胞的再生起源。

北京时间2024年4月4日23时，相关成果发表于《细胞》杂志。

肺泡上皮主要由I型肺泡上皮细胞和II型肺泡上皮细胞构成，简称AT1和AT2细胞。其中AT2细胞是肺泡上皮主要干细胞，在肺脏损伤后不仅可以自我增殖，还可以转化成AT1细胞。以往有关新生AT2细胞来源的研究均依赖于传统单个分子标记的细胞示踪技术，通过追踪肺脏中某一上皮细胞类型，再观察它的命运转变，有研究认为AT2的“邻居”AT1细胞以及位于肺脏支气管的club细胞可以转变成AT2细胞。

周斌团队研究发现，之前追踪AT1和club细胞的技术均具有细胞标记精准度低的问题，它们除了能标记AT1或club细胞外，还会误标记多种已知的AT2细胞来源，例如位于肺脏支气管与肺泡交界位置的干细胞BASCs，干扰最终的研究结果。

为解决这一难题，周斌团队创新性地利用双分子标记开发了一系列细胞示踪新技术，大大提高了对目标细胞标记的精准度，可以更准确地追踪AT1、AT2、BASCs和club细胞，为它们打上特异性的标记。利用该技术进行研究，犹如狙击枪装上了瞄准镜，帮助精确命中靶心。

结合小鼠肺脏损伤模型，他们发现新生AT2细胞除了自我更新外还会来源于BASCs和club细胞，而不会起源于AT1细胞，解决了领域内多年的科学争议。进一步研究发现，club和BASCs在向AT2细胞转变过程中具有不同的细胞分化路径，并受Notch信号通路截然相反的调控。Notch信号通路被抑制后会减少club细胞向AT2细胞转分化，反之会促进BASCs细胞向AT2细胞转分化（图）。

图：肺脏损伤后AT2细胞的再生起源。利用双同源重组酶介导的遗传谱系示踪技术特异性标记各种不同肺上皮细胞，发现新生AT2细胞除了来源于自我更新外还会起源于club细胞与BASCs，而非AT1细胞。Notch信号通路在club细胞和BASCs向AT2细胞发生命运转变中发挥截然相反的作用，即敲除Notch抑制club细胞向AT2细胞命运转变，但促进BASCs向AT2细胞命运转变。

该研究为肺脏损伤修复再生研究开辟了新思路，为肺脏疾病的治疗提供新的研究基础。新开发的双重组酶介导的细胞示踪技术可以被广泛应用于器官发育和再生研究，为发育生物学、再生医学、遗传学等众多领域的研究提供新的技术方法。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.010